移植物抗宿主病(GVHD)是造血干細(xì)胞移植(HSCT)后常見并發(fā)癥，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，急性GVHD (aGVHD)發(fā)病率為40%~50%，慢性(cGVHD)發(fā)病率為50%~60%。

目前GVHD常規(guī)預(yù)防方法，是將免疫抑制劑組合（如環(huán)磷酰胺(PTCy)和抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)）與造血干細(xì)胞同時(shí)給患者施用，但免疫抑制劑劑量和持續(xù)時(shí)間會(huì)增加器官功能障礙、感染和復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)。

為了探索更多有效預(yù)防cGVHD方法，有團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)2期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-IIR-16007806），該試驗(yàn)評(píng)估了單倍體-HSCT后（45天和100天）重復(fù)輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）對(duì)cGVHD預(yù)防效果，試驗(yàn)結(jié)果已發(fā)表在《JAMA-腫瘤學(xué)》。

方 法：該試驗(yàn)經(jīng)中國(guó)中西部5家大學(xué)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和參與者知情同意后，納入了148例患者，隨機(jī)分配到MSCs組(n=74)或?qū)φ战M(n=74)，年齡中位數(shù)28歲，男性90例，女性58例，停止治療的最常見原因是白血病復(fù)發(fā)。MSCs組每2周進(jìn)行一次MSCs治療（細(xì)胞數(shù)：1*106細(xì)胞/kg），每例患者共輸注4次，對(duì)照組則接受定期預(yù)防性治療。

結(jié)果：①嚴(yán)重cGVHD和cGVHD發(fā)病率分析：MSCs組嚴(yán)重cGVHD預(yù)估2年累積發(fā)病率5.4%（95%CI，1.8%-14.0%），對(duì)照組17.4%（95%CI，10.1%-28.5%），風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.29（95%CI，0.10-0.88,圖2A）。MSCs組cGVHD預(yù)估2年累積發(fā)病率15.8%（95%CI，8.6%-26.6%），對(duì)照組26.2%（95%CI，16.8%-37.9%），HR為0.57（95%CI，0.33-0.98,圖2B）。 

 

②急性GVHD發(fā)病率分析：MSCs組共有11例患者（14.9%;95%CI，8.5%-24.7%）發(fā)生II-IV aGVHD，對(duì)照組24例患者（32.4%;95%CI，22.9%-43.7%）發(fā)生II-IV aGVHD。MSCs組III級(jí)-IV級(jí)aGVHD發(fā)生率顯著降低，為2.7%（95% CI，0.5%-9.3%），對(duì)照組為13.5%（95%CI，7.5%-23.1%）。在II-IV級(jí)aGVHD和III-IV級(jí)aGVHD中，MSCs組累積發(fā)病曲線低于對(duì)照組（圖3A.圖3B）。

③無復(fù)發(fā)生存率（GRFS）：MSCs組預(yù)估2年GRFS為59.5%（95% CI，48.1%-69.9%），對(duì)照組為26.2%（95% CI，17.6%- 37.2%），HR為0.62（95 % CI，0.39-0.98,圖4A）。盡管兩之間沒有顯著差異，但MSCs組患者的OS曲線有潛在改善（圖4B）。此外，MSCs組沒有出現(xiàn)cGVHD相關(guān)死亡病例，而對(duì)照組有5例患者死于cGVHD相關(guān)并發(fā)癥。此外，MSCs組中有嚴(yán)重出血性膀胱炎的患者癥狀得到明顯改善。

④不良反應(yīng)(AE)分析：MSCs組所有級(jí)別AE總體發(fā)生率為82.4%（95% CI，72.2%-89.4%），對(duì)照組發(fā)生率為87.8%（95% CI，78.5%-93.5%）。MSCs組嚴(yán)重AE發(fā)生率為44.6%（95% CI，33.8%-55.9%），對(duì)照組為59.5%（95% CI，48.1%-69.9%）。沒有觀察到與MSCs輸注相關(guān)AE。

總 結(jié)：在這項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，單倍體HSCT后45天輸注4次MSC s可降低嚴(yán)重cGVHD 發(fā)生率并改善GRFS，該研究結(jié)果表明，重復(fù)輸注MSCs可能是治療cGVHD的合適策略。

由于MSCs積極特性和安全性，未來MSCs可以與其它GVHD預(yù)防方案聯(lián)合研究，以進(jìn)一步降低單倍體HSCT后GVHD發(fā)生率。

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參考資料：

Ruihao Huang, MD; Ting Chen, MD; Sanbin Wang, MD; Jishi Wang, MD; Yi Su, MD; Jing Liu, MD; Yanqi Zhang, PhD; Xiangyu Ma, PhD;Qin Wen, MD; Peiyan Kong, MD; Cheng Zhang, MD; Lei Gao, MD; Jiang F. Zhong, PhD; Li Gao, MD; Xi Zhang, MD, PhD.Mesenchymal Stem Cells for Prophylaxis of Chronic Graft-vs-Host Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant An Open-Label Randomized Clinical Trial.JAMA Oncology February 2024 Volume 10, Number 2.