克羅恩病(CD)是一種自身免疫性疾病，能夠影響整個(gè)胃腸道。肛瘺瘺管形成是CD常見并發(fā)癥，瘺管是胃腸道不同部分與其它內(nèi)腔或皮膚之間異常連接。據(jù)估計(jì)，17%~50%的CD患者會(huì)形成瘺管，其中大約1/3會(huì)面臨瘺管反復(fù)發(fā)作。

目前一些CD治療方法雖然取得明顯進(jìn)展，但對(duì)于瘺管尤其是復(fù)雜瘺管容易產(chǎn)生耐藥性。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其強(qiáng)大抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)特性而成為一種有效替代品，它可以促進(jìn)難治性CD患者瘺管閉合。

MSCs主要益處是由細(xì)胞外囊泡(EV)(特別是外泌體)分泌介導(dǎo)的旁分泌作用，這些囊泡表現(xiàn)出與MSCs相似的抗炎作用。多項(xiàng)研究證明，它們?cè)谥委熾y治性肛周瘺方面具有良好的安全性和有效性。

鑒于這些新型治療策略的巨大潛力，Alireza Hadizadeh等進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于難治性CD的I期臨床試驗(yàn)，文獻(xiàn)顯示，20例患者經(jīng)MSCs外泌體治療后6個(gè)月，12例（60%）患者的瘺管完全閉合，4例患者表現(xiàn)出臨床改善，組織病理學(xué)分析顯示局部炎癥顯著減少和組織再生增加。

患者篩選：該研究共招募了23名參與者，其中男性12名，女性11名，平均年齡34.52±11.02歲，患者平均病程為5.02±4.26年，其中3名參與者（2名女性和1名男性）因個(gè)人原因選擇退出研究。

方  法：經(jīng)過臨床評(píng)估和MRI后，患者接受全身麻醉，接著研究人員將5 ml外泌體溶液直接注射到患者瘺管中，以2個(gè)月的時(shí)間間隔重復(fù)注射3次，并在最后一次注射后每月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間6個(gè)月。

結(jié)  果：通過對(duì)20例患者最終分析，其中12例患者（60%）治療成功，沒有表現(xiàn)出活動(dòng)性開放性瘺管（經(jīng)臨床和MRI評(píng)估證實(shí)）或瘺管化膿的跡象；4例患者出現(xiàn)臨床改善，一些瘺管保持開放，另一些瘺管閉合；4例患者存在持續(xù)性瘺管開放，提示治療后無改善。

這20例患者中，有43個(gè)活動(dòng)性瘺管，其中30個(gè)（69.7%）完全愈合和閉合。圖3顯示了瘺管閉合的評(píng)估。在整個(gè)研究過程中，沒有參與者出現(xiàn)不良后果，包括對(duì)治療的過敏反應(yīng)或任何感染。

皮膚組織病理學(xué)顯示，治療后大量慢性炎癥細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）纖維化，CD31和CD20表達(dá)水平顯著降低，與觀察到的發(fā)炎區(qū)域內(nèi)單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的減少一致，這一變化表明，愈合過程正在進(jìn)行。

此外，治療后在任何切片中均未檢測到CD68的表達(dá)，表明炎癥狀況發(fā)生顯著改變，且所有樣本都表現(xiàn)出相似的反應(yīng)和不同程度的變化（圖4）。

總  結(jié)：這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，MSCs外泌體是治療CD肛周瘺管一種安全有效的新型療法，尤其是對(duì)于那些難治性肛周瘺患者。未來需要對(duì)對(duì)照組進(jìn)行更大樣本量的對(duì)比研究，以確定這種治療方式對(duì)CD患者的明確療效。

參考資料：

Alireza Hadizadeh, M.D. ? Reza Akbari-asbagh, M.D. ? Asieh Heirani-tabasi, Ph.D ? Masoud Soleimani, Ph.D.? Parastou gorovanchi, M.D.? Nasser Ebrahimi Daryani, M.D.? Amir Vahedi, M.D.? Hengameh Nazari, M.D.? Seyedeh-Parnian Banikarimi, Ph.D.? Mahnoosh Abbaszade-Dibavar, Ph.D.10 ? Behnam Behboudi, M.D. ? Mohammad Sadegh Fazeli, M.D. ? Mohammad Reza Keramati, M.D. ? Amir Keshvari, M.D. ? Alireza Kazemeini, M.D. ? Haleh Pak, M.D. ? Amir-Reza Fazeli, M.D.? Foroogh Alborzi, M.D.? Seyed-Mohsen Ahmadi-Tafti, M.D. Localized Administration of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes for the Treatment of Refractory Perianal Fistula in Crohn’s Disease Patients: A Phase II Clinical Trial.DOI: 10.1097/DCR.0000000000003502.