間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）臨床研究安全性評估報(bào)告

 

胡澤斌，王立生，崔春萍，陳津，吳祖澤，謝俊祥，吳朝暉

中國醫(yī)藥生物技術(shù)2013年10月第8卷第5期 

Chin Med Biotechnol, October 2013, Vol. 8, No. 5 

DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.05.005  

· 衛(wèi)生技術(shù)評估 ·

 

編者按

干細(xì)胞治療作為某些難治性疾病的新型治療手段，吸引著眾多醫(yī)學(xué)科研工作者、臨床醫(yī)生、患者和管理部門的關(guān)注。

 

干細(xì)胞治療技術(shù)正在從臨床前研究逐步過渡到臨床研究和應(yīng)用階段。

 

在我國，干細(xì)胞研究領(lǐng)域非?；钴S，業(yè)內(nèi)專家以及公眾和媒體對其安全性非常關(guān)注，有關(guān)管理部門對此也非常重視。2012 年，衛(wèi)生部科技教育司組織了干細(xì)胞治療、介入治療、微創(chuàng)手術(shù)和影像診斷 4 項(xiàng)衛(wèi)生技術(shù)評估工作。中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)承擔(dān)了干細(xì)胞治療技術(shù)評估工作，并與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)血液學(xué)研究室共同完成干細(xì)胞治療技術(shù)評估的另一子項(xiàng)目——干細(xì)胞臨床應(yīng)用安全性。

 

期望通過本評估報(bào)告，對各類干細(xì)胞臨床治療的現(xiàn)狀和臨床應(yīng)用的安全程度有較全面的了解，為研究制定干細(xì)胞臨床研究相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和管理規(guī)范提供相關(guān)信息，為科研人員、醫(yī)務(wù)工作者和社會(huì)公眾合理選擇干細(xì)胞治療提供科學(xué)依據(jù)。

 

【摘要】

目的 通過對現(xiàn)階段干細(xì)胞治療技術(shù)的安全狀況進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為各層次決策者包括衛(wèi)生行政部門和患者等提供合理選擇干細(xì)胞治療技術(shù)的科學(xué)信息和決策依據(jù)。

 

方法 采用衛(wèi)生技術(shù)評估方法對間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床研究和應(yīng)用中的死亡率，傷殘率，不良反應(yīng)的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間以及嚴(yán)重程度等方面進(jìn)行系統(tǒng)評估。

 

結(jié)果 無論是自體還是異體來源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植，在臨床試驗(yàn)中未見明顯的毒性反應(yīng)和致瘤性報(bào)道，無 GVHD 報(bào)告。臨床上見到的不良反應(yīng)多數(shù)較輕微，短暫發(fā)熱和注射部位局部疼痛偶有報(bào)道，有些不良反應(yīng)與注射途徑和部位有關(guān)。

 

結(jié)論 間充質(zhì)干細(xì)胞是繼造血干細(xì)胞之后臨床應(yīng)用研究最多的一類干細(xì)胞。從目前文獻(xiàn)看，間充質(zhì)干細(xì)胞相對來說比較安全。

 

由于目前多數(shù)干細(xì)胞的臨床研究尚處于試驗(yàn)階段，病例數(shù)不多，特別是干細(xì)胞不似普通藥品或生物制品，各項(xiàng)研究采用的制備方法、質(zhì)量控制不盡相同，一項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)不一定能全面反應(yīng)所有同類干細(xì)胞的安全性，因此，干細(xì)胞的安全性需要隨著干細(xì)胞的研究進(jìn)展不斷加以總結(jié)和完善。

 

【關(guān)鍵詞】 技術(shù)評估，生物醫(yī)學(xué)； 干細(xì)胞移植； 安全性； MEDLARS

 

干細(xì)胞是一類兼具自我更新能力和形成分化細(xì)胞能力的細(xì)胞群體，在個(gè)體發(fā)育和疾病發(fā)生中扮演重要的角色，也是再生治療過程中重要的“種子”細(xì)胞。

 

目前干細(xì)胞研究主要集中在成體干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞。根據(jù)干細(xì)胞分化潛能的大小，干細(xì)胞基本上可分為四種類型，即全能性干細(xì)胞、亞全能性干細(xì)胞、多能性干細(xì)胞和單能干細(xì)胞 [1]。

 

全能性干細(xì)胞具有形成完整個(gè)體的分化;亞全能性干細(xì)胞具有與早期胚胎細(xì)胞相似的形態(tài)特征和很強(qiáng)的分化能力，可以無限增殖并分化成為全身多種細(xì)胞類型，進(jìn)一步形成機(jī)體的所有組織、器官，但沒有發(fā)育成完整個(gè)體的能力，如來源于胚胎囊胚期的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的胚胎干細(xì)胞;多能性干細(xì)胞具有分化出多種組織細(xì)胞的潛能，如造血干細(xì)胞;單能干細(xì)胞也稱專能或偏能干細(xì)胞，這類干細(xì)胞只能向一種類型或密切相關(guān)的兩種類型的細(xì)胞分化，如上皮組織基底層的干細(xì)胞、肌肉中的成肌細(xì)胞。

 

干細(xì)胞治療是指由自體或異體來源的人干細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸入(或植入)人體，用于疾病治療的過程。這種體外操作包括干細(xì)胞的分離、純化、擴(kuò)增、修飾、干細(xì)胞(系)的建立、誘導(dǎo)分化、凍存和復(fù)蘇等過程。

 

干細(xì)胞具有的再生、替代、修復(fù)和分化能力，被生命科學(xué)界寄予了無限的希望，細(xì)胞治療作為某些難治性疾病的新型治療手段，引起眾多醫(yī)學(xué)科研工作者、臨床醫(yī)生和患者的關(guān)注。干細(xì)胞治療技術(shù)正在從臨床研究逐步向臨床應(yīng)用階段過渡。

 

目前，干細(xì)胞臨床研究正在全球廣泛開展，干細(xì)胞治療已經(jīng)成為心血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病等重大疾病的一種新的治療選擇。世界范圍內(nèi)登記注冊成體干細(xì)胞臨床研究方案已達(dá)數(shù)百項(xiàng)，干細(xì)胞的臨床應(yīng)用也在逐步發(fā)展。

 

2011 年 7 月 1 日，韓國食品藥品管理局批準(zhǔn)世界首例干細(xì)胞治療藥物上市，用于治療心臟病;2012 年 1 月 19 日，韓國食品藥品管理局又批準(zhǔn)了第二個(gè)異基因干細(xì)胞藥物，用于治療退行性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)軟骨損;2012 年 5 月 17 日，干細(xì)胞治療藥物 Prochymal 獲得加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市，用于治療對激素類藥物無反應(yīng)的兒童急性移植物抗宿主病(GVHD)，隨后Prochymal又獲得了新西蘭醫(yī)療管理局和瑞士醫(yī)藥管理局的批準(zhǔn)。

 

在我國，干細(xì)胞研究領(lǐng)域非?；钴S。截止到2011 年底，干細(xì)胞治療研究已經(jīng)在全國近 300 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中展開，范圍涉及血液病、淋巴瘤、心肌梗死、肝硬化、糖尿病、缺血性疾病、脊髓損傷、神經(jīng)退行性病變、組織損傷修復(fù)、艾滋病以及抗衰老美容等數(shù)十種疾病。隨著干細(xì)胞治療臨床研究和應(yīng)用的逐步增多，管理部門、醫(yī)生和公眾對干細(xì)胞治療安全性的關(guān)注日益提高。

 

受衛(wèi)生部科教司委托，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)對干細(xì)胞治療技術(shù)的安全性進(jìn)行了評估。通過對干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用中的死亡率，傷殘率，不良反應(yīng)的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間以及嚴(yán)重程度等危害事件的系統(tǒng)檢索和分析，全面了解和評價(jià)現(xiàn)階段不同組織來源的自體或異體干細(xì)胞治療的安全狀況，為各層次的決策者包括衛(wèi)生行政部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)務(wù)工作者和患者等提供合理選擇干細(xì)胞治療技術(shù)的科學(xué)信息和決策依據(jù)。

 

基金項(xiàng)目：衛(wèi)生部科技教育司 2012 年醫(yī)療高新技術(shù)評估項(xiàng)目

作者單位：100022 北京，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)(胡澤斌、吳朝暉);100850 北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)血液學(xué)研究室(王立生、崔春萍、陳津、吳祖澤);100020 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所重大疾病防治信息研究室(謝俊祥)

通訊作者：吳朝暉，Email：wuzh@cmba.org.cn1

 

1資料與方法

1.1 資料

利用中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、TheCochrane Library和Embase系統(tǒng)檢索2012年10月之前發(fā)表的所有關(guān)于干細(xì)胞臨床研究的中英文文獻(xiàn)，該檢索工作由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)信息研究所協(xié)助完成。根據(jù)文獻(xiàn)初步檢索結(jié)果，本次評估的主要范圍僅限于目前在干細(xì)胞治療研究和應(yīng)用中較常使用并受到廣泛關(guān)注的干細(xì)胞類型，這里只重點(diǎn)介紹間充質(zhì)干細(xì)胞。

 

1.2 方法

1.2.1 檢索策略

以“間充質(zhì)干細(xì)胞移植（mesenchymal stem cells transplantation）”、為主題詞，“副作用（adverseeffects）”為副主題詞或以“副作用（adverseeffects）”、“不良反應(yīng)（adverse events）”、“風(fēng)險(xiǎn)（risk）”、“危險(xiǎn)性”為關(guān)鍵詞進(jìn)行系統(tǒng)檢索。

 

1.2.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

⑴人類干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究、人類干細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性研究；

⑵輸注或外用間充質(zhì)干細(xì)胞；

⑶單獨(dú)使用干細(xì)胞或聯(lián)合其他治療方法且有對照；

⑷有干細(xì)胞安全性觀察結(jié)果；

⑸文獻(xiàn)類型包括各期臨床試驗(yàn)（clinical trials）、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）、病例報(bào)道（case reports）、薈萃分析（metaanalysis）、系統(tǒng)綜述（systematic review）及衛(wèi)生技術(shù)評估報(bào)告（HTA reports）等。

 

1.2.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴使用未經(jīng)純化處理的干細(xì)胞；

⑵多種類型的干細(xì)胞聯(lián)合使用或聯(lián)合其他治療但無對照；

⑶無干細(xì)胞類型鑒別和質(zhì)控措施；

⑷無干細(xì)胞安全觀察結(jié)果；

⑸基礎(chǔ)研究或文獻(xiàn)綜述。

 

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，對檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。為避免偏倚，確保質(zhì)量，所有文獻(xiàn)由兩人按上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立審讀，并將兩人分別篩選后的結(jié)果進(jìn)行比對，結(jié)果不一致的，由雙方討論后達(dá)成一致，如有爭議則由第三人復(fù)審。

 

1.2.4 數(shù)據(jù)采集 

從入選的文獻(xiàn)記錄干細(xì)胞類型、研究設(shè)計(jì)、治療對象、病例數(shù)和不良反應(yīng)等，并對相同類型的干細(xì)胞不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行分析和統(tǒng)計(jì)。

 

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本次檢索共得到文獻(xiàn) 2216 篇，其中英文文獻(xiàn)1963 篇，中文文獻(xiàn) 253 篇。經(jīng)過篩選，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有 74 篇，其中間充質(zhì)干細(xì)胞共納入38 篇（英文 29 篇、中文 9 篇）。74 篇文獻(xiàn)中 RCT16 篇；其余文獻(xiàn)均為臨床試驗(yàn)或病例報(bào)道。無系統(tǒng)綜述、薈萃分析、衛(wèi)生技術(shù)評估報(bào)告類文獻(xiàn)。 

 

間充質(zhì)干細(xì)胞來源于發(fā)育早期的中胚層和外胚層，最初在骨髓中發(fā)現(xiàn)，因其具有多向分化潛能、造血支持和促進(jìn)干細(xì)胞植入、免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)而日益受到人們的關(guān)注。

 

間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)或體外特定的誘導(dǎo)條件下，可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝、心肌、內(nèi)皮等多種組織細(xì)胞，連續(xù)傳代培養(yǎng)和冷凍保存后仍具有多向分化潛能。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞是除造血干細(xì)胞外開展臨床研究最多的干細(xì)胞類型，2012 年加拿大批準(zhǔn)的干細(xì)胞藥物就是間充質(zhì)干細(xì)胞。

 

間充質(zhì)干細(xì)胞多來源于自體或異體的骨髓、脂肪，也有的來自臍血或臍帶。

 

人間充質(zhì)干細(xì)胞在動(dòng)物試驗(yàn)中，具有良好的安全性，有三項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)分別對人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞制劑、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞制劑和脂肪來源的人間充質(zhì)干細(xì)胞制劑進(jìn)行了安全評價(jià)，未見明顯的毒性反應(yīng)和致瘤性。

 

Liu 等 [23] 開展了一項(xiàng)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞制劑的 I 期臨床試驗(yàn)，考察其在動(dòng)物和人體應(yīng)用的安全性。結(jié)果接受 MSC 輸注的恒猴和健康志愿者在 2 個(gè)月的隨訪中未發(fā)現(xiàn)任何異常。

 

Wang等 [24] 用 32 只彌猴對人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞制劑進(jìn)行了毒性研究，按（2 × 10 6 ）和（1 × 10 7 ）個(gè)/kg 劑量，每 2 周靜脈輸注一次人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，共 6 周，也未發(fā)現(xiàn)與干細(xì)胞移植有關(guān)的毒性反應(yīng)。

 

Ra 等 [25] 對脂肪來源的人間充質(zhì)干細(xì)胞制劑進(jìn)行了動(dòng)物和人體的安全性評價(jià)，選擇免疫缺損的小鼠觀察其毒性，用裸鼠觀察其致瘤性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)任何毒性，無致瘤性；隨后進(jìn)行的 I期臨床試驗(yàn)，8 例脊髓損傷的患者接受了靜脈輸注，觀察到 19 種不良反應(yīng)，包括胸痛、胸悶、輕度發(fā)熱、大腿長癤、肌肉骨骼疼痛、脖子和肩膀痛、痰多、上呼吸道感染、尿失禁、尿路感染、僵直加重、神經(jīng)性疼痛、疼痛加重、頭痛、甲狀腺刺激素低和嗜睡，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。

 

上述不良事件應(yīng)與脊髓損傷有關(guān)，除 1 例甲狀腺功能稍有異常外，其他不良反應(yīng)均在 3 個(gè)月內(nèi)緩解。注射后 12 周，心電圖、體格檢查、生命體征、脊髓損傷領(lǐng)域的磁共振結(jié)果與注射前相比無明顯差異。

 

以自體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞開展的臨床試驗(yàn)最多，臨床上見到的不良反應(yīng)多數(shù)較輕微，短暫發(fā)熱和注射部位局部疼痛偶有報(bào)道，有些不良反應(yīng)與注射途徑和部位有關(guān)，無致瘤性報(bào)道。Zhang等 [26] 采用自體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞顱內(nèi)直接注射加靜脈輸注的方法治療 7例創(chuàng)傷性腦損傷的患者，隨訪 6 個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞相關(guān)的不良反應(yīng)。有 1 例患者在治療后2 個(gè)月內(nèi)發(fā)生了 2 次癲癇，經(jīng)治療后未再復(fù)發(fā)。

 

Yamout 等 [27] 對 10 例多發(fā)性硬化患者采用鞘內(nèi)注射體外擴(kuò)增的自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療方法，在較大劑量注射細(xì)胞（100 × 10 6 ）幾天后，有 1 例出現(xiàn)短暫性腦病（transient encephalopathy）伴隨癲癇，經(jīng)住院靜脈注射丙戊酸治療恢復(fù)，無后遺癥；1 例在細(xì)胞注射幾天后出現(xiàn)短暫的頸部和腰痛。

 

Lee 等 [28] 在取得短期觀察數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，開展了自體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植靜脈注射治療缺血性腦卒中患者的長期安全性和有效性評價(jià)試驗(yàn)，52 例患者隨機(jī)分為 MSC 組（16例）和對照組（36 例），在長達(dá) 5 年的隨訪后，MSC 組中有 4 例、對照組中有 21 例死亡，未發(fā)現(xiàn)明顯與MSC 治療有關(guān)的副作用。

 

Pal 等 [29] 在一項(xiàng)自體骨髓干細(xì)胞治療脊髓損傷和截癱的前瞻性臨床研究中，30 例患者通過腰穿回輸 MSC 后，除 5 例失訪外，經(jīng)隨訪 1 ~ 3 年未發(fā)現(xiàn)任何與 MSC 移植有關(guān)的不良反應(yīng)，1 年后磁共振檢查未發(fā)現(xiàn)有腫瘤形成。

 

孫洪波等 [30] 將 42 例急性腦梗死患者隨機(jī)分為 2 組，治療組 20 例，給予 G-CSF 聯(lián)合自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療，對照組 22 例，常規(guī)藥物治療。隨訪 3 個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)與MSC 有關(guān)的不良反應(yīng)。

 

Honmou 等 [31] 靜脈注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療 12 例中風(fēng)患者，有 1 例患者注射部位有輕微瘙癢，1 例患者發(fā)生手、臉和頭部瘙癢，1 例MSC 輸注后出現(xiàn)輕微的發(fā)燒和惡心，6 h后緩解，1 例出現(xiàn)食欲不振；隨訪 1 年，磁共振檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤或異常細(xì)胞生長。

 

Venkataramana 等 [32] 用立體定向手術(shù)，將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注入到帕金森患者的側(cè)下腦室區(qū)，隨訪 10 ~ 32 個(gè)月，未見明顯不良反應(yīng)，磁共振未見實(shí)質(zhì)改變和腫瘤。

 

Mazzini 等 [33] 開展了一項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)，評價(jià)移植自身骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的安全性，有 10 例患者經(jīng)高位胸椎手術(shù)向脊髓移植了自身骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，未發(fā)現(xiàn)即時(shí)或延遲的與 MSC移植相關(guān)的毒性，磁共振未見腦和脊髓有結(jié)構(gòu)變化。有 7 例感覺注射部位疼痛，有 6 例感覺腿刺痛，有 4 例一條腿和 1例骶部輕觸感覺減退。

 

Duijvestein 等 [34] 報(bào)道了 9 例自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性管腔克羅恩疾病 I 期研究結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)與 MSC 相關(guān)的不良反應(yīng)。有 1 例輕微的過敏反應(yīng)被判斷為可能與低溫保存的二甲基亞砜有關(guān)，其他一些不良反應(yīng)如感冒、頭痛等也被認(rèn)為與 MSC 無關(guān)。

 

Lee 等 [35] 開展了一項(xiàng)動(dòng)脈灌注加靜脈輸注自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療多系統(tǒng)萎縮（MSA）的對照試驗(yàn)，29 例多系統(tǒng)萎縮患者分成兩組，11 例接受了 MSC 治療，18 例為對照，隨訪12 個(gè)月，結(jié)果有 6 名患者在 MSC 移植后有發(fā)熱，未見延遲不良反應(yīng)。

 

Connick 等 [36] 進(jìn)行的靜脈輸注自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療繼發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)硬化 IIa 期開放臨床試驗(yàn)，9 例患者接受了 MSC 移植，結(jié)果有1 例患者在輸注后 3 h 出現(xiàn)了一過性皮疹，12 h后自然消退；1 例 1 周后發(fā)生頭皮瘙癢，2 周后自然消退；2 例在第 3 周發(fā)生輕度上呼吸道感染；1 例在第 4 周出現(xiàn)尿道感染。1 周 1 次的血液檢查包括生化、血液和免疫學(xué)指標(biāo)與治療前比較無明顯變化。隨訪 5.8 ~ 10.2 個(gè)月，未見遲發(fā)的不良反應(yīng)。

 

Kharaziha 等 [37] 開展了一項(xiàng) I ~ II 臨床試驗(yàn)，觀察門靜脈輸注自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對肝硬化患者的肝功能改善情況。接受 MSC 移植的 8 例患者，均能耐受 MSC 治療，隨訪 24周，無不良反應(yīng)，肝臟超聲未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

 

Perico 等 [38] 對 2 例行親屬活體腎移植術(shù) 7 d 的患者靜脈輸注自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，觀察MSC 對腎移植患者的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 2 例患者在 MSC 輸注后 7 ~ 14 d，均發(fā)生血肌酐升高，隨訪 1 年，患者健康，腎功能穩(wěn)定。

 

Lu 等 [39] 用隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)比較了局部肌肉注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和自體骨髓單核細(xì)胞（MNC）移植治療糖尿病嚴(yán)重肢體缺血和足部潰瘍的效果，41 例伴有雙側(cè)肢體嚴(yán)重缺血、至少有 1 只腳有潰瘍的 2 型糖尿病患者被隨機(jī)分為 2 組，同時(shí)每組患者治療側(cè)與對側(cè)生理鹽水對照。結(jié)果MSC 組有3 例、MNC 組有 2 例在細(xì)胞注射后局部有輕微疼痛。隨訪 24周，未發(fā)現(xiàn)與 MSC 有關(guān)的過敏、感染、腫瘤和并發(fā)癥。

 

Falanga 等 [40] 采用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞噴在5 例皮膚癌外科手術(shù)傷口和 8 例慢性難愈合傷口上，觀察其效果和安全性，未發(fā)現(xiàn)與干細(xì)胞有關(guān)的不良反應(yīng)。

 

Orozco 等 [41] 用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注入髓核區(qū)試驗(yàn)性治療了 10 例腰椎間盤退變，纖維環(huán)完整的背痛患者，隨訪 1 年未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

 

Zhao 等 [42] 將 100 例股骨頭壞死的患者隨機(jī)分為 2 組，50 例患者采用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞腔內(nèi)注射，并與髓芯減壓治療對照，隨訪 60 個(gè)月，2 組均未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。

 

肖以磊等 [43] 研究了自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療早期脊髓損傷的近期有效性和安全性。早期脊髓損傷患者 96 例隨機(jī)分為 2 組，其中移植組70 例，常規(guī)治療組 26 例。僅 5 例（發(fā)生率7.14%）移植患者治療后出現(xiàn)短暫發(fā)熱，最高體溫不超過 38.5 ℃，對癥處理后癥狀緩解。治療后 1、3、6 個(gè)月隨訪，所有移植患者的血常規(guī)、凝血功能、生化全項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物CA.153、NSE、ALP 等均未出現(xiàn)明顯異常。

 

陳兵等 [44] 將糖尿病足患者 40 例隨機(jī)分為2 組，觀察自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外擴(kuò)增后患肢移植的效果和安全性。細(xì)胞移植組 22 例，采用肌肉注射移植自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞?；贾⑸洳课辉谝浦埠?/span> 30 min 內(nèi)均開始有脹感，下肢輕度腫脹，在 3 ~ 5 d 均消失；3 個(gè)月隨訪患者均無異常癥狀體征出現(xiàn)，血、尿、便常規(guī)檢測正常，心電圖和肝腎功能無特殊改變，出凝血時(shí)間正常。

 

Williams 等 [45] 用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和單核細(xì)胞心內(nèi)注射各治療 4 例缺血性心肌病患者，2 組患者均能耐受治療，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

 

王建安等 [46] 將 24 例原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者隨機(jī)分為對照組和細(xì)胞移植組，各 12 例，兩組均予常規(guī)抗心衰藥物治療。細(xì)胞移植組接受自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞冠狀動(dòng)脈內(nèi)移植，對照組冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射等量生理鹽水。隨訪 6 個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)有發(fā)熱、過敏反應(yīng)、栓塞事件等發(fā)生。

 

肖文濤等 [47] 觀察了自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性心肌梗死的效果，36 例急性心肌梗死患者隨機(jī)分為觀察組 17 例，對照組 19 例，兩組患者介入治療術(shù)后分別通過大腔導(dǎo)管于梗死相關(guān)血管內(nèi)注入等量骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和生理鹽水。隨訪 3 個(gè)月，兩組均未見微栓塞形成。惡性臨床事件如猝死、惡性心律失常的發(fā)生率兩組無差異。一些研究采用了異體骨髓、臍帶或臍血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植，未發(fā)現(xiàn)與自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞明顯不同的不良反應(yīng)，無 GVHD 和致瘤性報(bào)道。

 

Koc 等 [48] 對接受 HLA 相合同胞骨髓移植后的5 例異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）和 6 例Hurler綜合征（MPSIH）患者，采用同一供體的異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞輸注進(jìn)行治療，未觀察到與干細(xì)胞輸注相關(guān)的毒性。

 

Liang 等 [49] 采用異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對15 例難治性紅斑狼瘡進(jìn)行了前瞻性臨床研究，有13 例患者隨訪時(shí)間超過了 12 個(gè)月。在平均隨訪的（17.2 ± 9.5）個(gè)月內(nèi)，最常見的不良反應(yīng)是上呼吸道感染，這些輕微的感染被確認(rèn)與移植無關(guān)，無GVHD 發(fā)生。

 

Liu 等 [50] 開展了一項(xiàng)異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能否支持半相合造血干細(xì)胞移植成功率的隨機(jī)對照 II 期臨床試驗(yàn)，55 例完全緩解期的白血病患者被隨機(jī)分成 MSC 聯(lián)合 HSC 治療組和單純HSC對照組。移植后 2 年內(nèi)，27 例輸注 MSC 患者均未觀察到與 MSC 相關(guān)的急性或長期不良反應(yīng)。

 

Zhou 等 [51] 報(bào)道了 4 例骨髓輸注非親緣異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療硬皮病樣慢性移植物抗宿主病（ScGVHD）的效果，隨訪 4.6 ~ 23 個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)異常反應(yīng)。

 

周虹等 [53] 報(bào)道了異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞髓內(nèi)注射治療 4 例 ScGVHD 結(jié)果，MSC 注射過程及注射后，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。在 4.6 ~ 23 個(gè)月的隨訪期內(nèi)，并未出現(xiàn)白血病的復(fù)發(fā)。

 

Zhang 等 [54] 觀察了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注對失代償期肝硬化患者肝功能和腹水的改善情況。46 例患者被隨機(jī)分為 2 組，1 組 31 例患者接受了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注，另一組15 例患者靜脈輸入生理鹽水對照。結(jié)果有 4 例患者在MSC 輸注后 2 ~ 6 h 時(shí)內(nèi)發(fā)生自限性發(fā)熱（37 ~ 38 ℃），無需處理并在 12 h 內(nèi)恢復(fù)；未見其他不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

 

Sun 等 [55] 報(bào)道了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療16 例嚴(yán)重和難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的結(jié)果，隨訪3 ~ 28 個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)與 MSC 相關(guān)的不良反應(yīng)。

 

楊華強(qiáng)等 [56] 報(bào)道了靜脈輸注聯(lián)合腰穿鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療 40 例脊髓損傷的結(jié)果。隨訪 6 個(gè)月，所有患者接受臍帶間充質(zhì)（UC-MSC）移植后血液分析、免疫功能及各項(xiàng)生化指標(biāo)均未發(fā)生明顯異常，腰穿術(shù)后 5 例患者發(fā)生輕微低顱壓頭痛，經(jīng)平臥休息、補(bǔ)液及對癥治療后頭痛緩解，3 例患者在腰穿鞘內(nèi)給予干細(xì)胞治療后出現(xiàn)低至中等度發(fā)熱，行對癥治療后發(fā)熱在 48 h 內(nèi)完全緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

 

在其另外一篇關(guān)于靜脈輸注聯(lián)合腰穿鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2 例痙攣性截癱的報(bào)道中 [57] ，也有 1 例在腰穿術(shù)后發(fā)生輕微低顱壓頭痛，經(jīng)平臥休息、補(bǔ)液及對癥治療后頭痛緩解。

 

楊華強(qiáng)等 [58] 還嘗試了將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞多點(diǎn)注射到自愿接受干細(xì)胞移植的 2 例糖尿病足患者的病變下肢，2 例患者移植后 1 ~ 3 d，均感覺腓腸肌及足部脹痛，隨訪 3 個(gè)月，無其他異常。

 

Du 等 [59] 報(bào)道了靜脈輸注加蛛網(wǎng)膜下注射臍血間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓肌肉萎縮兒童病例，隨訪10 個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、感染和其他并發(fā)癥。

 

Liao [60]  報(bào)道 1 例靜脈輸注臍血間充質(zhì)干細(xì)胞治療罕見的 Emery-Dreifus 肌營養(yǎng)不良病例，輸注后發(fā)生輕微發(fā)熱，未見免疫排斥和腫瘤。

 

3 結(jié)論

目前，干細(xì)胞的研究正在向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，干細(xì)胞的安全性數(shù)據(jù)多來自一些干細(xì)胞的早期探索研究和 I、II 期臨床試驗(yàn)?？傮w來看，間充質(zhì)干細(xì)胞是目前干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)，無論是自體還是異體來源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶或臍血間充質(zhì)干細(xì)胞，動(dòng)物與臨床試驗(yàn)均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)與移植有關(guān)的腫瘤形成，也未發(fā)生與移植有關(guān)的死亡；一些不良反應(yīng)只出現(xiàn)在特定的移植方式和部位，如癲癇只在腦室或鞘內(nèi)注射時(shí)可能發(fā)生、局部腫脹只在局部注射時(shí)出現(xiàn)等。

 

現(xiàn)有報(bào)道的應(yīng)用神經(jīng)干細(xì)胞多從胎兒腦組織中獲取或從間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化而來，前者因?yàn)榇嬖趥惱韱栴}，已逐漸不被采用；從文獻(xiàn)報(bào)道看，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，也未發(fā)現(xiàn)與移植有關(guān)的腫瘤。從目前文獻(xiàn)看，間充質(zhì)干細(xì)胞移植，相對來說比較安全。

 

由于目前多數(shù)干細(xì)胞治療尚處于臨床試驗(yàn)和研究階段，國內(nèi)外臨床研究文獻(xiàn)報(bào)道中病例數(shù)不多，且多數(shù)屬于探索性臨床研究，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)，具有良好設(shè)計(jì)的大樣本、多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)并不多；同時(shí)由于干細(xì)胞不似普通的藥物或生物制品，各項(xiàng)研究采用的制備方法、質(zhì)量控制不盡相同，一項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)不一定能全面反應(yīng)所有同類干細(xì)胞的安全性，因此，干細(xì)胞治療的安全性和療效有待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，并隨著干細(xì)胞的研究進(jìn)展不斷加以總結(jié)和完善。