日前，韓國(guó)CHA大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Biomolecules》（生物分子）期刊發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞治療卵巢早衰（POI）不孕患者的研究，該研究主要探討了干細(xì)胞治療POI的現(xiàn)狀以及臨床實(shí)施的局限性和前景。

POI患者可能會(huì)表現(xiàn)出與自然絕經(jīng)期間觀察到的癥狀相似，月經(jīng)不調(diào)和不孕癥通常發(fā)生在POI診斷前數(shù)年。對(duì)于大多數(shù)POI患者來(lái)說(shuō)，生育力對(duì)其至關(guān)重要，因?yàn)樵S多不孕患者都渴望擁有遺傳性的孩子。

一、POI常規(guī)治療方法

目前POI患者的自然受孕率為5-10%，包括雌激素治療以及促性腺激素、皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑在內(nèi)的多種方法已被用于提高這些患者的排卵率和妊娠率，但這些嘗試既不能改善卵巢功能，也不能提高妊娠率。

2021年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究報(bào)告了POI患者體外受精(IVF)和冷凍胚胎移植的良好結(jié)果，累積臨床妊娠率和活產(chǎn)率與年齡匹配的正常對(duì)照組相當(dāng)。值得注意的是，這種積極的結(jié)果僅限于有大量卵泡的POI女性，通常見(jiàn)于自身免疫引起的病例或早期診斷的病例。

二、干細(xì)胞療法—破解POI難題的新方案

近年來(lái)，多種間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)被應(yīng)用于POI的研究，如骨髓(BM)、經(jīng)血、臍帶(UC)、羊水、羊膜、胎盤(pán)和子宮內(nèi)膜等來(lái)源的MSCs，也稱為干細(xì)胞療法(SCT)，其獨(dú)特的機(jī)制能促進(jìn)POI患者卵巢功能恢復(fù)和卵母細(xì)胞的再生（見(jiàn)下圖）。

2018年，Herraiz等探討了一項(xiàng)關(guān)于卵巢內(nèi)移植自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs)治療卵巢反應(yīng)不良患者的研究。治療2周后，患者竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)明顯改善，抗苗勒管激素水平連續(xù)兩次增加，81.3%的患者卵巢功能改善，5次成功受孕。

2020年，Zafardoust等進(jìn)行了一項(xiàng)自體經(jīng)血來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞(MenSC)治療卵巢反應(yīng)不良的I/II期臨床試驗(yàn)。移植后3個(gè)月，MSCs組15名女性中有4名自然懷孕，對(duì)照組在同一時(shí)期沒(méi)有懷孕。直至隨訪結(jié)束，MSCs組15例中有7例臨床妊娠，5名成功分娩，對(duì)照組16例中僅有2例臨床妊娠，1例名成功分娩。

2020年，國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)研究中，利用臍帶來(lái)源的MSCs (UC-MSCs)治療了61名POI患者。UC-MSCs移植后成功挽救了POI患者的卵巢功能，表現(xiàn)為卵泡發(fā)育增加，卵子收集改善，并獲得了四次臨床分娩，所有出生的嬰兒都發(fā)育正常。

三、涉及SCT治療POI的臨床試驗(yàn)

ClinicalTrials.gov記錄了多項(xiàng)SCT治療POI的臨床試驗(yàn)，截至2023年12月15日，共有28項(xiàng)注冊(cè)研究。在該隊(duì)列中，2項(xiàng)研究被暫停，1項(xiàng)被撤回，1項(xiàng)被終止，10項(xiàng)試驗(yàn)的狀態(tài)未知，其中2項(xiàng)被認(rèn)為不重要。在明確的12項(xiàng)SCT治療POI試驗(yàn)中，7項(xiàng)已經(jīng)結(jié)束，2項(xiàng)正在積極招募參與者，2項(xiàng)處于預(yù)招募階段，1項(xiàng)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但目前尚未招募。

總 結(jié)：雖然過(guò)去幾十年輔助生殖技術(shù)取得了快速進(jìn)步，但POI問(wèn)題仍未得到解決。干細(xì)胞具有多能性、自我更新能力和分化成各種細(xì)胞類型的能力，已成為治療POI的有希望的途徑，它能調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌功能并恢復(fù)女性生育能力。

未來(lái)全面了解干細(xì)胞的治療機(jī)制、開(kāi)發(fā)耗時(shí)較少的培養(yǎng)方案、減少免疫反應(yīng)和腫瘤變化的風(fēng)險(xiǎn)以及實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的規(guī)范化生產(chǎn)對(duì)于開(kāi)發(fā)更多疾病的有效治療方法至關(guān)重要。

參考資料：

【1】Zhu, X.; Ye, J.; Fu, Y. Premature ovarian insufficiency patients with viable embryos derived from autologous oocytes through repeated oocyte retrievals could obtain reasonable cumulative pregnancy outcomes following frozen-embryo transfer.

【2】Herraiz, S.; Romeu, M.; Buigues, A.; Martinez, S.; Diaz-Garcia, C.; Gomez-Segui, I.; Martinez, J.; Pellicer, N.; Pellicer, A.Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders.

【3】Zafardoust, S.; Kazemnejad, S.; Darzi, M.; Fathi-Kazerooni, M.; Rastegari, H.; Mohammadzadeh, A. Improvement of Pregnancy Rate and Live Birth Rate in Poor Ovarian Responders by Intraovarian Administration of Autologous Menstrual Blood DerivedMesenchymal Stromal Cells: Phase I/II Clinical Trial. Stem Cell Rev.

【4】Long Yan | Yixuan| Wu Li Li | Jun Wu | Feiyan Zhao | Zheng Gao | Wenjing Liu | Tianda Li | Yong Fan | Jie Hao | Jianqiao Liu | Hongmei Wang. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. DOI: 10.1111/cpr.12938.

【5】Hye Kyeong Kim and Tae Jin Kim. Current Status and Future Prospects of Stem Cell Therapy for Infertile Patients with Premature Ovarian Insufficiency. DOI:10.3390/biom14020242.