近年來，年輕人群中Ⅱ型糖尿?。═2DM）發(fā)病率和患病率明顯增加，大約增加了2-3倍，許多危險(xiǎn)因素包括嚴(yán)重肥胖、家族史、種族、孕產(chǎn)婦糖尿病或妊娠糖尿病等都會(huì)導(dǎo)致發(fā)病年輕化。

T2DM特點(diǎn)是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，占全球所有類型DM的90%以上，目前傳統(tǒng)降血糖藥物幾乎沒有改善胰島功能。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，干細(xì)胞似乎具有改善T2DM代謝控制和胰島的功能，但多種細(xì)胞聯(lián)合，在T2DM的實(shí)際應(yīng)用中卻很少見，因此Wu等進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)，旨在探討多種細(xì)胞聯(lián)合使用對(duì)T2DM的長(zhǎng)期影響。

患者篩選：共96名符合入組，并被隨機(jī)分為細(xì)胞聯(lián)合組、單核細(xì)胞（MC）組和對(duì)照組，發(fā)病年齡≥35歲，病史≥3年≤15年。其中聯(lián)合組1名患者因細(xì)胞培養(yǎng)失敗被排除，32名患者接受治療，3名患者失訪。MC組有32名患者接受治療，4名患者退出。對(duì)照組有31名患者入組并接受治療。

方 法：在2%利多卡因局麻下，從患者雙側(cè)髂后上棘抽吸骨髓，并送入實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分離培養(yǎng)（MSCs培養(yǎng)收集100 mL骨髓；MC培養(yǎng)收集350 ml-380 ml骨髓），術(shù)前將MSCs/MC分配在幾個(gè)20mL無(wú)菌注射器中，然后通過血管造影在胰背動(dòng)脈上插管并將細(xì)胞緩慢注入。

C肽水平變化：1年時(shí)，與對(duì)照組5.9%下降相比，聯(lián)合組C肽曲線下面積（AUC）增加了50.6%，MC組增加了32.8%。8年時(shí)，聯(lián)合組和MC組的AUC分別增加了19.2%和5.9%，而對(duì)照組下降了30.5%（圖2A）。

胰島素水平變化：1年時(shí)，與對(duì)照組的2.0%減少相比，聯(lián)合組胰島素曲線下面積（AUC）增加了41.2%，MC組增加了23.0%。8年時(shí)，聯(lián)合組和MC組分別增加了13.6%和6.5%，而對(duì)照組減少了15.5%（圖2B）。

HbA1c水平變化：1年時(shí)，聯(lián)合組HbA1c水平從8.6±1.1%提高到6.7±1.3%，MC組從8.7±1.2%提高到7.3±1.2%，對(duì)照組從8.7±1.0%到8.4±1.2%基本保持穩(wěn)定。8年時(shí)，聯(lián)合組（8.5±1.6%） 和MC組（8.8±1.5%）的HbA1c水平有所上升，而對(duì)照組明顯惡化（9.7±1.6%，圖2C）。

空腹血糖水平：1年時(shí)，聯(lián)合組空腹血糖（FBG）水平從158.3±32.4 mg/dL降至122.3±25.8 mg/dL，MC組從162.4±29.6 mg/dL降至131.5±27.3 mg/dL，對(duì)照組從155.8±33.0 mg/dL增加到158.7±34.3 mg/dL。8年時(shí)，聯(lián)合組（159.6±34.6 mg/dL）和MC組（164.7±32.2 mg/dL）的FBG水平略微升高，但仍顯著低于對(duì)照組（187.1±36.5 mg/dL，圖2D）。

胰島素用量：1年時(shí)，聯(lián)合組從0.68±0.21IU/天/kg降至0.29±0.08 IU/天/kg，MC組從0.64±0.19IU/天/kg降至0.37±0.11IU/天/kg），對(duì)照組保持穩(wěn)定（從0.71±0.23 IU/天/kg至0.73±0.22 IU/kg），此外，聯(lián)合組中有3名患者實(shí)現(xiàn)了胰島素獨(dú)立。8年時(shí)，兩個(gè)治療組胰島素劑量都恢復(fù)到基線水平，而對(duì)照組顯著增加（0.81±0.24 IU/天/kg，圖2E）。

空腹C肽水平：1年時(shí)，聯(lián)合組空腹C肽水平從1.2 ± 0.32 ng/mL增加到1.7 ± 0.41ng/mL，MC組從1.3 ± 0.37 ng/mL增加至1.6 ± 0.41 ng/mL，對(duì)照組保持穩(wěn)定。8年時(shí)，兩個(gè)治療組的空腹C肽水平均下降，但仍高于對(duì)照組（0.9 ± 0.27 ng/mL，圖2F）。

并發(fā)癥發(fā)生率：8年時(shí)，聯(lián)合組和MC組的糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）發(fā)生率為10.3%和17.9%，均低于對(duì)照組（48.3%，圖3A）。聯(lián)合組的心肌梗塞（MI）發(fā)生率為3.5%，MC組為7.1%，同樣低于對(duì)照組（20.7%，圖3B）。

與對(duì)照組（34.5%）相比，聯(lián)合組（10.3%）和MC組（14.3%）心絞痛發(fā)生率顯著降低（圖3B）。中風(fēng)發(fā)生率和截肢率組間差異同樣明顯（聯(lián)合組為6.9%和3.5%，MC組為7.1%和7.1，對(duì)照組為13.8%和10.3%，圖3B）。

糖尿病腎病(DN)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DRP)發(fā)生率與對(duì)照組相比均有顯著差異（聯(lián)合組為6.9%和6.9%，MC組為10.7%和14.3%，對(duì)照組為20.7%和24.1%，圖3C）。在增殖性DRP中觀察到相同的趨勢(shì)（圖3C）。

不良事件：聯(lián)合組報(bào)告了4例腹痛，2例在術(shù)中輸注和靜脈輸注后出現(xiàn)發(fā)熱和寒戰(zhàn)，經(jīng)對(duì)癥治無(wú)需干預(yù)即可緩解，MC組有3例患者報(bào)告腹痛，術(shù)后無(wú)急性胰腺炎發(fā)生。

總  結(jié)：通過對(duì)T2DM患者的8年隨訪結(jié)果表明，細(xì)胞聯(lián)合療法可長(zhǎng)期改善相關(guān)代謝控制，降低慢性并發(fā)癥的發(fā)生率，且效果優(yōu)于單獨(dú)的一種細(xì)胞療法，治療期間沒有出現(xiàn)相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

參考資料：

【1】Myrsini Strati,Melpomeni Moustaki,Theodora Psaltopoulou,Andromachi Vryonidou&Stavroula A. Paschou. Early onset type 2 diabetes mellitus: an update.10.1007/s12020-024-03772-w.

【2】Zhixian Wu1, Shulin Huang, Shasha Li, Jinquan Cai, Lianghu Huang, Weizhen Wu, Jin Chen and Jianming Tan.Bone marrow mesenchymal stem cell and mononuclear cell combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled study with 8-year follow-up.10.1186/s13287-024-03907-w.