最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體（MSC-Exos）在神經(jīng)系統(tǒng)條件下具有神經(jīng)保護(hù)作用，其中神經(jīng)炎癥是一個(gè)關(guān)鍵的致病機(jī)制。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活會(huì)引發(fā)神經(jīng)炎癥，從而促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎癥因子的釋放，這些因素會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷并加劇神經(jīng)炎癥。

大量研究發(fā)現(xiàn)，MSC-Exos有助于將小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，并提供神經(jīng)保護(hù)。因此，調(diào)節(jié)炎癥可能是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要治療思路。那么MSC-Exos是如何調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的呢？下文帶你揭曉答案。

一、MSC-Exos具有TLR 

Toll樣受體(TLR)，包括TLR2和TLR4，作為模式識(shí)別受體(PRR)，能夠識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(PAMP)。TLR能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子來(lái)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，特別是在小膠質(zhì)細(xì)胞激活中至關(guān)重要。

MSC-Exos可以通過(guò)TLR4/CD14復(fù)合物抑制LPS與TLR4的結(jié)合，操縱IκBα和AP-1轉(zhuǎn)錄，并最大限度地減少炎癥因子的釋放。MSC-Exos對(duì)TLR4信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)炎癥表現(xiàn)出直接抑制作用，明確針對(duì)HMGB1。此外，還發(fā)現(xiàn)MSC-Exos可以抑制TLR2/NF-κB信號(hào)通路，并通過(guò)減少I(mǎi)RAK1的表達(dá)來(lái)減輕炎癥反應(yīng)。

二、MSC-Exos具有NF-κB

MSC-Exos能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中的IRAK1表達(dá)并干預(yù)NF-κB介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。NF-κB還調(diào)節(jié)組蛋白脫乙酰酶3 (HDAC3)表達(dá)，MSC-Exos抑制p65磷酸化、NF-κB轉(zhuǎn)錄活性、HDAC3表達(dá)和蛛網(wǎng)膜下腔出血中的神經(jīng)炎癥。

一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，APP/PS1小鼠的海馬表現(xiàn)出NF-κB表達(dá)增加，采用MSC-Exos治療后，TNF-α、TRAF6和NF-κB表達(dá)下降。這種減少減弱了星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的炎癥反應(yīng)，并減輕了AD的認(rèn)知缺陷。

三、MSC-Exos具有MAPK

MSC-Exos通過(guò)有效調(diào)節(jié)LPS和氧糖剝奪(OGD)誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化來(lái)抑制腦損傷中的神經(jīng)炎癥，小膠質(zhì)細(xì)胞活化是通過(guò)抑制P38MAPK、JNK、ERK1/2、P65、IKKαβ和NF-κB的磷酸化而發(fā)生的抑制劑α(IKBα)，最終減少這些蛋白質(zhì)的激活。

MSC-Exos通過(guò)MAPK途徑對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，同時(shí)它們刺激核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2 (Nrf2)的核轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)抗氧化作用并減少神經(jīng)毒性。MSC-Exos通過(guò)MAPK信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥并與Nrf2協(xié)同作用，從而發(fā)揮抗炎和抗氧化作用。

 

四、MSC-Exos具有JAK/STAT 

MSC-Exos有效保護(hù)小膠質(zhì)細(xì)胞免受OGD刺激引發(fā)的炎癥反應(yīng)，這種作用是通過(guò)抑制STAT3 磷酸化、下調(diào)促炎因子表達(dá)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。STAT3激活并與p38MAPK相互作用，而MSC-Exos降低STAT3和p38MAPK的磷酸化，它還抑制炎癥介質(zhì)環(huán)氧合酶-2 (COX-2)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (MCP-1)和iNOS的過(guò)度表達(dá)，從而在蛛網(wǎng)膜下腔出血中產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。

TBI研究表明，MSC-Exos通過(guò)刺激STAT3磷酸化有效抑制了神經(jīng)炎癥，這可能是因?yàn)榧せ畹腟TAT3進(jìn)一步提高了IL-10的表達(dá)，啟動(dòng)自分泌反饋循環(huán)，增強(qiáng)其抗炎特性。JAK/STAT通路對(duì)多種疾病具有相反的調(diào)節(jié)作用，表明MSC-Exos可能通過(guò)控制JAK/STAT通路而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。

五、MSC-Exos具有NLRP3

體外研究表明，MSC-Exos是TSG-6/NF-κB/NLRP3通路的有效抑制劑，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2抗炎表型的轉(zhuǎn)化。MSC-Exos通過(guò)有效抑制NLRP3誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡和調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性，表現(xiàn)出針對(duì)缺血再灌注損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。

MSC-Exos增強(qiáng)FOXO3a的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥因子釋放減少，同時(shí)減少NLRP3、caspase-1和GSDMD表達(dá)。此外，MSC-Exos還能強(qiáng)烈抑制PDCD4表達(dá)，從而抑制NLRP3并抑制炎癥因子，這一過(guò)程可以減輕腦出血后的神經(jīng)炎癥和腦損傷。

總 結(jié)：從本質(zhì)上講，神經(jīng)炎癥的發(fā)生和進(jìn)展在很大程度上依賴(lài)于信號(hào)通路，這些途徑相互關(guān)聯(lián)，形成相互影響的監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)。MSC-Exos可以通過(guò)調(diào)整這些信號(hào)通路來(lái)減輕神經(jīng)炎癥，這為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開(kāi)辟了新途徑。

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