自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)，顧名思義，能夠自發(fā)殺死對(duì)宿主有危險(xiǎn)的細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞、外來(lái)細(xì)胞或被病毒感染的細(xì)胞。因此，NK細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤免疫監(jiān)視、移植排斥和早期抗病毒免疫過(guò)程中關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。

NK細(xì)胞作為一種效應(yīng)淋巴細(xì)胞，在機(jī)體抵抗腫瘤過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要作用。由于其無(wú)需預(yù)先致敏，即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且能夠通過(guò)分泌細(xì)胞因子促進(jìn)適應(yīng)性免疫抗腫瘤作用。

傳統(tǒng)方法干預(yù)肺癌效果不盡人意

肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率較高癌癥之一，近幾十年其發(fā)病率日趨上升，至今每年發(fā)病人數(shù)已超過(guò)160萬(wàn)。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌兩種類(lèi)型，其中非小細(xì)胞肺癌最為常見(jiàn)，超過(guò)85%肺癌均被診斷為非小細(xì)胞肺癌。

目前傳統(tǒng)干預(yù)非小細(xì)胞肺癌手段是外科切除，而小細(xì)胞肺癌干預(yù)則以化療為主，或輔以?xún)?nèi)分泌、中藥干預(yù)等，但均存在較重副反應(yīng)和毒副作用。因此，臨床迫切尋找安全有效干預(yù)肺癌的新方法。

NK細(xì)胞免疫療法為干預(yù)肺癌提供新途徑

隨著免疫學(xué)、干細(xì)胞生物學(xué)及組織工程技術(shù)等研究成果快速發(fā)展，NK細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤第一道防線(xiàn)，應(yīng)用其在抗腫瘤天然免疫和特異性免疫中發(fā)揮重要作用，而成為腫瘤免疫干預(yù)策略中較有發(fā)展前景的方法。

NK細(xì)胞作為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，廣泛分布于外周各淋巴器官與血液循環(huán)系統(tǒng)中。 

其是通過(guò)從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，再在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后回輸患者體內(nèi)，從而達(dá)到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞目的，為干預(yù)肺癌提供新途徑！

NK細(xì)胞免疫療法通過(guò)平衡兩種受體消滅腫瘤細(xì)胞

NK細(xì)胞能夠表達(dá)多種傳遞活化性信號(hào)的活化性受體，及傳遞抑制性信號(hào)抑制性受體，通過(guò)平衡這兩類(lèi)受體可以精準(zhǔn)地調(diào)控NK細(xì)胞功能，利用這些免疫受體無(wú)需提前致敏，NK細(xì)胞即可識(shí)別并自發(fā)殺死異常細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞或被感染細(xì)胞。

異常細(xì)胞通過(guò)兩種機(jī)制來(lái)啟動(dòng)NK細(xì)胞行使殺傷、分泌細(xì)胞因子和增殖等效應(yīng)功能：一是下調(diào)表達(dá)NK細(xì)胞抑制性受體的配體，如主要組織相容性復(fù)合體（MHC) I類(lèi)分子；二是上調(diào)表達(dá)NK細(xì)胞活化性受體的配體以克服抑制性信號(hào)。

與其他免疫細(xì)胞不同之處，NK細(xì)胞隨時(shí)都處于“待命”狀態(tài)，無(wú)需過(guò)多致敏或活化時(shí)間，即可行使殺傷功能，這一特點(diǎn)使其具有應(yīng)用于免疫干預(yù)巨大潛能。

NK細(xì)胞免疫療法直接清除腫瘤三種機(jī)制

NK細(xì)胞通過(guò)直接殺傷腫瘤靶細(xì)胞方式發(fā)揮抗腫瘤作用主要通過(guò)以下三種機(jī)制。

1、顆粒釋放途經(jīng)：NK細(xì)胞釋放含有穿孔素和顆粒酶胞漿顆粒，穿孔素在靶細(xì)胞膜表面穿孔，使胞外水分進(jìn)入細(xì)胞引起靶細(xì)胞滲透性死亡。顆粒酶也可通過(guò)細(xì)胞膜上小孔進(jìn)入靶細(xì)胞, 啟動(dòng)caspase依賴(lài)或非依賴(lài)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

2、死亡受體途經(jīng)：部分NK細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子（TNF)家族成員，如FasL或TRAIL，F(xiàn)asL或TRAIL與靶細(xì)胞表面相應(yīng)受體Fas或TRAILR結(jié)合后，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

3、分泌效應(yīng)分子途經(jīng)：NK細(xì)胞通過(guò)分泌多種效應(yīng)分f如IFN-Y和一氧化氮（NO)可以抑制腫瘤血管形成，活化適應(yīng)性免疫以及直接殺傷靶細(xì)胞方式發(fā)揮抗腫瘤作用。

4、ADCC途經(jīng)：CD16與Fc段結(jié)合后，活化的 NK細(xì)胞直接裂解靶細(xì)胞。NK細(xì)胞抗腫瘤作用進(jìn)一步被IL-2、IL-12、IL-15 和IL-18等細(xì)胞因子增強(qiáng)。

NK細(xì)胞免疫療法間接清除腫瘤作用

當(dāng)NK細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞（DC)、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用時(shí)，NK細(xì)胞能夠通過(guò)分泌細(xì)胞因子（IFN-y、TNF-a和IL-10)、趨化因子和生長(zhǎng)因子來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

NK細(xì)胞分泌IFN-y可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘拘訲細(xì)胞 (CTL)，同時(shí)也能協(xié)助CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生Th1型應(yīng)答，進(jìn)一步促進(jìn)CTL分化。此外，NK 細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子也能調(diào)控B細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤抗體。

除T細(xì)胞和B細(xì)胞，NK細(xì)胞還能調(diào)節(jié)DC功能。被NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞可以作為腫瘤抗原，被DC攝取提呈從而誘導(dǎo)DC成熟，并促進(jìn)DC向CTL提呈抗原，進(jìn)—步活化T細(xì)胞促進(jìn)腫瘤清除。因此，活化NK細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞和DC功能，間接地發(fā)揮抗腫瘤作用。

2014年1月—2016年1月陜西某醫(yī)院呼吸內(nèi)科開(kāi)展80例非小細(xì)胞肺癌患者臨床研究，運(yùn)用NK細(xì)胞免疫療法干預(yù)后，結(jié)果顯示，所有患者KPS 評(píng)分、NK水平相較干預(yù)前均有顯著提高，且血中IFN-γ、IL-4、TNF-α、Th1/Th2水平及生存曲線(xiàn)明顯升高，患者Treg、TGF-β水平則有降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，NK細(xì)胞免疫療法采用對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行干預(yù)可有效提高臨床效果，降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率，并有效調(diào)節(jié)患者血中免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子水平，及提高免疫功能，改善其生活質(zhì)量，且安全有效，值得臨床作為肺癌患者干預(yù)進(jìn)行推廣與應(yīng)用。