基于由于具有理論上有分化為機(jī)體各種類型細(xì)胞的能力，多能性干細(xì)胞具有治療多種類型的疾病的潛在價(jià)值。在過(guò)去的十幾年間多能性干細(xì)胞領(lǐng)域開(kāi)始了展了諸多近7000項(xiàng)的臨床試驗(yàn)，其中包括脊椎損傷，黃斑部退化變性，糖尿病以及心臟病等疾病的修復(fù)治療。

1. 干細(xì)胞治療脊椎損傷

在2009年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Geron制藥公司關(guān)于利用人源胚胎干細(xì)胞分化形成的少突細(xì)胞前體(GRNOPC1)治療脊椎損傷的臨床I期試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)，這是首個(gè)關(guān)于多能性干細(xì)胞臨床安全性與有效性試驗(yàn)的案例。2010年10月，Geron公司開(kāi)始正式向脊椎損傷患者體內(nèi)移植GRNOPC1細(xì)胞。其安全性的數(shù)據(jù)在第二年的美國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議上進(jìn)行了報(bào)告。

數(shù)據(jù)表明GRNOPC1是一種較為安全的治療手段，并不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的負(fù)面反應(yīng)。然而，一個(gè)月之后Geron公司突然宣布停止這一臨床試驗(yàn)，而專攻癌癥藥物的相關(guān)臨床試驗(yàn)。因此，在這一短暫的臨床試驗(yàn)中僅僅有5名患者接受了GRNOPC1細(xì)胞的治療。

2013年，Asterias生物治療公司(Biotime下屬子公司)收購(gòu)了Geron公司關(guān)于人源胚胎干細(xì)胞項(xiàng)目的資產(chǎn)，并開(kāi)始重新恢復(fù)這一被停格許久的臨床試驗(yàn)(將其重新命名為“AST-OPC1”)。7個(gè)月內(nèi)，Asterias得到了來(lái)自加州再生醫(yī)學(xué)研究所提供的1430萬(wàn)美元的專項(xiàng)資助。隨后，在2014年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Asterias公司開(kāi)展關(guān)于AST-OPC1治療脊椎損傷患者的臨床I/IIa試驗(yàn)(NCT02302157)。

2016年6月，Asterias公司招募了8名脊椎損傷患者，其中3名患者接受了低劑量的細(xì)胞移植處理(200萬(wàn))。另外5名患者接受了高劑量的細(xì)胞移植處理(1000萬(wàn))。2016年中期，Asterias 公布了此前接受Geron公司臨床試驗(yàn)的患者在4-5年追蹤觀察期結(jié)束后的結(jié)果。結(jié)果顯示：該療法在長(zhǎng)期范圍內(nèi)能夠保證安全性，同時(shí)能夠降低4/5患者脊椎惡化的趨勢(shì)。

2. 干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜黃斑變性

2010年，就在Geron公司開(kāi)始GRNOPC1試驗(yàn)之前的幾個(gè)月， FDA批準(zhǔn)了Advanced Cell Technology公司(ACT)關(guān)于利用人源胚胎干細(xì)胞分化形成的視網(wǎng)膜色素表皮細(xì)胞治療衰老導(dǎo)致的黃斑變性癥狀(AMD)的IND申請(qǐng)。2011年，ACT公司首次嘗試?yán)萌嗽磁咛ジ杉?xì)胞分化形成的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(hESC-RPE)治療上述疾病，并且在接下來(lái)的幾年內(nèi)不斷地招募新的病人。

2012-2014年間，ACT發(fā)表了其臨床試驗(yàn)的短期(4個(gè)月)以及中長(zhǎng)期(最長(zhǎng)22個(gè)月)的安全性數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，通過(guò)向視網(wǎng)膜接種hESC-RPE細(xì)胞具有較強(qiáng)的安全性，沒(méi)有并發(fā)癥、細(xì)胞異常增殖或腫瘤生成的現(xiàn)象發(fā)生。此外，接受上述治療的患者的視力大部分有顯著的提升。ACT公司在2016年被安斯泰來(lái)制藥公司收購(gòu)，改名為安斯泰來(lái)再生醫(yī)學(xué)研究所，目前該研究所正在進(jìn)行的共有六項(xiàng)相關(guān)的臨床I期或II期的試驗(yàn)，試驗(yàn)地包括美國(guó)，英國(guó)以及韓國(guó)等。

在2014年ACT公司的安全性數(shù)據(jù)發(fā)表前后，日本RIKEN研究所成功地完成了世界上首個(gè)人源誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞(iPS)眼部移植試驗(yàn)。在這一試驗(yàn)中，研究者們選擇給患者移植自體來(lái)源的誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞分化形成的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，從而避免免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。

這一方法的不足之處在于需要針對(duì)每個(gè)患者制定特有的干細(xì)胞系，因此需要更多的時(shí)間與精力，但這也是個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展方向。

事實(shí)上，早在2012年，其它研究組已經(jīng)得到了關(guān)于利用自體多能性干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞用于治療黃斑變性的IND批件，鑒于多能性干細(xì)胞療法的固有風(fēng)險(xiǎn)，眼部疾病被認(rèn)為是最佳的相關(guān)療法的試驗(yàn)領(lǐng)域。首先，眼部是相對(duì)閉塞的環(huán)境，因此有害的細(xì)胞并不會(huì)發(fā)生系統(tǒng)性傳播的風(fēng)險(xiǎn);其次，眼部的環(huán)境具有免疫抑制的特征，因此更有利于移植細(xì)胞的長(zhǎng)期存活。

再次，晶狀體的透明性使得能夠輕易地診斷細(xì)胞移植的有效性，而且通過(guò)視力也能夠較好地判斷其治療效果。CellCure，輝瑞，RPT/CPCB等公司都開(kāi)展了利用干細(xì)胞治療眼部疾病的項(xiàng)目。最近，中國(guó)兩個(gè)團(tuán)隊(duì)也加入了這一領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)。在技術(shù)層面，輝瑞以及PRT/CPCB公司開(kāi)發(fā)了固定膜技術(shù)，而CellCure公司則采取了細(xì)胞懸液的方法。

2015年，輝瑞與倫敦一些研究機(jī)構(gòu)合作開(kāi)展了相關(guān)的臨床試驗(yàn)，而RPT公司則的得到了CIRM的資助，并開(kāi)始了持續(xù)性的招募患者。

3. 干細(xì)胞治療糖尿病

由于干細(xì)胞生產(chǎn)的β細(xì)胞越來(lái)越接近內(nèi)源性細(xì)胞的特點(diǎn)，使之臨床應(yīng)用越來(lái)越靠譜，然而，免疫排斥的困難仍不容小覷。為了解決這一問(wèn)題，多能性干細(xì)胞領(lǐng)域的十幾年的研究與發(fā)展也促進(jìn)了其它疾病領(lǐng)域的相關(guān)療法的開(kāi)發(fā)。

2014年，Viacyte公司得到美國(guó)FDA關(guān)于利用人源多能性干細(xì)胞治療I型糖尿病的臨床I期IND申請(qǐng)。他們公司的產(chǎn)品VC-01主要成分為由人源胚胎干細(xì)胞分化得到的胰腺內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞被包裹在生物可降解性藥物輸送設(shè)備中，通過(guò)皮下注入的方式達(dá)到接種的目的。這一半導(dǎo)體設(shè)備能夠允許細(xì)胞代謝性分子釋放，但同時(shí)能夠保證細(xì)胞不會(huì)受到機(jī)體免疫系統(tǒng)的排斥。

前臨床試驗(yàn)結(jié)果表明上述細(xì)胞在體內(nèi)能夠分化并產(chǎn)生胰島素，產(chǎn)生的水平足以緩解糖尿病小鼠體內(nèi)的血糖水平。如今Viacyte的臨床試驗(yàn)NCT02239354也正在進(jìn)行中。

截至2018年3月，在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站Clinicaltrials.gov上查詢可知，全球關(guān)于干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)共有167項(xiàng)，在中國(guó)范圍開(kāi)展的有33項(xiàng)(8項(xiàng)已完成)。我國(guó)科學(xué)家主要是運(yùn)用間充質(zhì)干細(xì)胞手段治療糖尿病及其并發(fā)癥， 并取得一些突破，如糖尿病足部潰瘍。

4. 干細(xì)胞治療心臟病

除了上述臨床試驗(yàn)之外，還有一項(xiàng)基于多能性干細(xì)胞的先天性心臟病療法于2013年被批準(zhǔn)進(jìn)入I期臨床，具體由Assistance Publique-Hopitaux de Paris公司負(fù)責(zé)。

該臨床試驗(yàn)主要目的是證明CD15+ISL+人源胚胎干細(xì)胞來(lái)源的心肌前體細(xì)胞對(duì)于左心室收縮障礙患者的治療效果。前臨床試驗(yàn)已經(jīng)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中證明這類細(xì)胞能夠分化形成心肌細(xì)胞。

此外，移植手術(shù)完成4個(gè)月之后小鼠的心臟功能得到了大幅增強(qiáng)，盡管此時(shí)已經(jīng)沒(méi)有殘留的外源細(xì)胞。目前該臨床試驗(yàn)NCT02057900也在進(jìn)行中。

下一代未來(lái)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)前景預(yù)測(cè)

過(guò)去十年來(lái)基于多能性干細(xì)胞的療法臨床試驗(yàn)取得了顯著的進(jìn)展，其中一些與臨床試驗(yàn)的距離十分接近。相信將有更多的干細(xì)胞藥物問(wèn)世?；诟杉?xì)胞的無(wú)限可能， 有更多的臨床前的試驗(yàn)結(jié)果被報(bào)道。

來(lái)自紐約干細(xì)胞集團(tuán)以及京都大學(xué)的研究者們研制出除了由多能性干細(xì)胞分化而來(lái)的多巴胺類神經(jīng)元，用于治療帕金森癥。

前臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明人源胚胎干細(xì)胞以及IPS細(xì)胞都能夠緩解帕金森癥大鼠的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。另外一項(xiàng)研究則表明通過(guò)移植自體的IPS分化的多巴胺神經(jīng)病院能夠提高患病猴子的長(zhǎng)期生存率以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能。

當(dāng)然，這類療法在轉(zhuǎn)化過(guò)程中面臨的問(wèn)題有很多，例如利用干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞治療帕金森癥的安全性與有效性的評(píng)估;臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì);倫理與商業(yè)化問(wèn)題。盡管這些問(wèn)題依舊存在，但這類研究將來(lái)還是很有可能步入臨床階段。

另外一個(gè)長(zhǎng)期的研究目標(biāo)則是通過(guò)多能性干細(xì)胞技術(shù)體外培育能夠產(chǎn)生對(duì)葡萄糖敏感的胰島beta細(xì)胞，雖然目前體外實(shí)驗(yàn)還是存在很多挑戰(zhàn)。

2014年，Doug Melton實(shí)驗(yàn)室成功地在體外培育出了beta細(xì)胞。這類細(xì)胞能夠表達(dá)成熟beta細(xì)胞的標(biāo)志物，同時(shí)能夠響應(yīng)葡萄糖的刺激分泌胰島素。后續(xù)的研究表明通過(guò)將這類細(xì)胞包裹在藻酸鹽基質(zhì)中，能夠有效避免免疫排斥的發(fā)生，從而能夠緩解小鼠的糖尿病癥狀。

目前這一研究的知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬于Semma Therapeutics，該公司之后加入了Viacyte，共同合作開(kāi)發(fā)基于多能性干細(xì)胞的抗I型糖尿病的療法。

除此之外，多能性干細(xì)胞還被開(kāi)發(fā)用于治療多種其他類型的疾病。例如，有研究利用自體來(lái)源的誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞治療水皰。還有一些研究利用胚胎干細(xì)胞分化形成視網(wǎng)膜前體細(xì)胞用于治療眼部視網(wǎng)膜退行性疾病。

多能性干細(xì)胞分化形成的巨噬細(xì)胞能夠表達(dá)高水平的beta-淀粉樣蛋白酶，從而能夠降解阿茲海默癥患者大腦沉積的beta-淀粉樣蛋白，起到緩解疾病的效果，等等。

通過(guò)結(jié)合多能性干細(xì)胞技術(shù)與組織工程技術(shù)，能夠在器官移植領(lǐng)域取得更多突破性的進(jìn)展。

例如，IPS細(xì)胞分化形成的內(nèi)胚層細(xì)胞前體與人員內(nèi)皮細(xì)胞、間葉細(xì)胞結(jié)合能夠形成3D的肝臟組織。在移植手術(shù)之后，這一組織能夠進(jìn)一步與體內(nèi)的其它組織形成血管連接，從而起到修復(fù)肝臟損傷的效果。

此外，基于多能性干細(xì)胞的3D組織培養(yǎng)技術(shù)也被用于開(kāi)發(fā)眼球、心臟、肺臟等器官。這一技術(shù)未來(lái)或許能夠成為器官移植的重要供體來(lái)源，也會(huì)為藥物篩選與疾病模型建立提供基礎(chǔ)。