外泌體/細胞外囊泡是脂質雙層封閉的小細胞囊泡，由多種細胞主動分泌，在細胞間通訊中發(fā)揮著至關重要作用，這些納米大小的囊泡運輸內化的蛋白質、mRNA、miRNA和其它生物活性分子。

干細胞來源的外泌體憑借其抗凋亡、抗炎、神經(jīng)源性和血管生成特性，在緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面表現(xiàn)出巨大的潛力。有研究發(fā)現(xiàn)，外泌體比干細胞本身具有更明顯的優(yōu)勢，包括能夠進行冷凍保存而不降解、降低免疫原性和增強血腦屏障滲透性。

常用的外泌體移植方法中，都有其局限性，如靜脈移植會導致外泌體匯集全身從而降低治療效果，動脈內移植具有缺血性中風的潛在風險，腦內移植可能會引起額外的腦損傷。鑒于這些困難，鼻內移植外泌體或可作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可行替代途徑，它的小體積使其能夠被嗅覺和三叉神經(jīng)有效吸收，促進其軸突轉移到腦細胞，同時繞過血腦屏障。

近期，Shuho Gotoh等人在一篇綜述中，總結了鼻內外泌體移植治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該綜述重點闡明了外泌體功效、作用機制及其局限性，這些研究結果旨在為研究人員后續(xù)開發(fā)新的應用方法提供參考。

1.外泌體移植缺血性中風

缺血性中風通常由腦血管閉塞引起，目前血栓切除術和重組組織纖溶酶原激活劑治療是標準干預方法，但該方法即使成功再通后，仍有50%的患者會出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，在這種情況下，鼻內移植干細胞來源的外泌體被認為是一種有效的候選方法。

Kalani等人進行了一項胚胎干細胞來源的外泌體聯(lián)合姜黃素治療中風動物模型試驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，鼻內給藥時，負載姜黃素的外泌體組合可以明顯減少梗塞體積和腦水腫，改善神經(jīng)功能并促進其恢復。

Rohden等人報道了一項鼻內移植人脂肪MSCs衍生的外泌體對中風影響的研究，他們證明接受外泌體的治療組神經(jīng)功能有顯著改善，并觀察到增強的血腦屏障功能是其治療機制。Zhou等人研究表明，負載BDNF的外泌體表現(xiàn)出增強神經(jīng)發(fā)生、血管生成、突觸可塑性和纖維保存，同時還減少了炎癥細胞因子。

2.外泌體移植外傷性腦損傷和脊髓損傷

創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷通常是由大腦或脊髓突然機械損傷引起，雖然急性臨床護理的進步提高了生存率，但許多患者仍然經(jīng)歷長期殘疾，有研究者采用鼻內移植MSCs衍生的外泌體作為了一種治療選擇。

Leon-Moreno和Turovsky等人證明，鼻內施用MSCs衍生的外泌體成功阻止了神經(jīng)元凋亡，并實現(xiàn)了更好的神經(jīng)功能恢復。Moss等人證明MALAT1是一種在MSCs衍生的外泌體中高度表達的長非編碼RNA (lncRNA)，可通過TrkC信號傳導抑制小膠質細胞活化。Guo等人證明鼻內施用負載磷酸酶和張力蛋白同源小干擾RNA (ExoPTEN)的外泌體對于改善完全脊髓損傷引起的神經(jīng)功能缺損具有明顯治療作用。

3.外泌體移植阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)是常見的一種神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆癥的主要原因，常用治療方法始終未能改善患者的認知功能，其中一種方法涉及研究海馬神經(jīng)再生，并使用源自干細胞的外泌體通過小膠質細胞激活來控制炎癥。

Losurdo等人展示了在AD模型小鼠鼻內注射MSCs衍生的外泌體治療效果，他們的研究結果表明，僅通過兩次鼻內給予外泌體即可抑制小膠質細胞活化并減少樹突棘損失。Fusco小組進行的一項研究表明，源自神經(jīng)干細胞的外泌體具有減輕高脂肪飲食引起的認知障礙。

4.外泌體移植自閉癥

自閉癥是一種以社交互動缺陷、認知僵化和溝通障礙為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙，目前批準的藥物主要針對自閉癥患者常見的癥狀，例如焦慮、多動和沖動相關行為。已有研究證實，鼻內給予外泌體可以改變自閉癥動物模型的神經(jīng)炎癥并促進神經(jīng)回路再生。

Perets等人證明，接受外泌體的自閉癥動物模型表現(xiàn)出雄性之間的社交互動改善，并減少了重復行為。此外，他們觀察到雄性對雌性超聲波發(fā)聲的增加以及認知行為的改善，該報告還稱，接受外泌體治療的模型中GABA受體和催產(chǎn)素的表達水平更高。

總 結：上述多項研究表明，鼻內移植干細胞來源的外泌體有望改善多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但在其臨床應用之前，還需要對其安全性、來源、劑量以及給藥方式等問題進行廣泛的基礎研究以及長期、大規(guī)模的臨床試驗，以促進外泌體療法的臨床轉化。

參考資料：

Shuho Gotoh, Masahito Kawabori, Miki Fujimura. Intranasal administration of stem cell-derived exosomes for central nervous system diseases. https://doi.org/10.4103/1673-5374.385875.