隨著干細(xì)胞研究深化，體內(nèi)外實驗與部分臨床研究均顯示，干細(xì)胞在誘導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者免疫耐受形成或產(chǎn)生免疫抑制作用、緩解臨床癥狀、防治關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、促進組織再生修復(fù)等方面都顯示了良好應(yīng)用前景。干細(xì)胞高表達(dá)CD73、CD90、CD44和CD105，不同程度地表達(dá)Oct4、Nanog、Sox2、STRO-1等干性標(biāo)志蛋白，不表達(dá)造血干細(xì)胞及髓系細(xì)胞CD34、CD19、CD11b和HLA-DR等表型分子。來自骨髓、臍帶、脂肪和羊膜來源的干細(xì)胞對心臟、肝臟、腎臟、腦、肺、骨髓、脊髓、卵巢、皮膚等組織和器官損傷修復(fù)和治療均有較大進展。

研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞能分泌富含多種細(xì)胞因子、miRNA外泌體，改善微環(huán)境，通過調(diào)節(jié)Wnt、TGF、GDF-9和IGF-1等相關(guān)信號通路促進損傷修復(fù)等多種機制。在各種自身免疫性疾病和移植物抗宿主病治療中，干細(xì)胞良好療效與其強大免疫調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)。 

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種進行性自身免疫疾病，其特征在于代表性臨床病理變化關(guān)節(jié)病變，并常累積全身多種組織器官。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制復(fù)雜，目前認(rèn)為它受遺傳、環(huán)境、感染及免疫等因素影響，T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞和各種細(xì)胞因子及炎癥遞質(zhì)的參與是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)展重要免疫炎癥機制，其中Th1/Th2比例失衡、Th17細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)數(shù)量減少和功能異常，以及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控失衡均屬于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制范疇。

 干細(xì)胞產(chǎn)生分泌因子能下調(diào)Th17

傳統(tǒng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方法主要是使用非類固醇類抗炎藥、抗風(fēng)濕病藥物、免疫抑制劑、炎癥因子抗體或拮抗劑、中藥等生物制劑及糖皮質(zhì)激素來抑制免疫炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，延緩病情進展發(fā)揮療效。然而，靶向治療廣泛使用仍未使多達(dá)50%類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者產(chǎn)生應(yīng)有效果，其治療效果有限，且長期安全性存在不確定性，可能會帶來長期不良反應(yīng)，即使達(dá)到了臨床緩解，軟骨和骨損傷依然存在。 

研究證實，干細(xì)胞能顯著下調(diào)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血單個核細(xì)胞中的腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素17A和白細(xì)胞介素21水平，并促進轉(zhuǎn)化生長因子β1水平顯著增加，且在干細(xì)胞影響下Th17降低，CD4 + CD25 + FoxP3 + 顯著增加，說明干細(xì)胞產(chǎn)生分泌因子能下調(diào)Th17并增加類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血單個核細(xì)胞中Treg細(xì)胞數(shù)量。此外，在難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞靜脈輸注具有良好耐受性。由此得出結(jié)論，干細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞增殖活化，減輕機體免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫耐受。

Th2主要分泌白細(xì)胞介素4，5，6，10等

根據(jù)Th細(xì)胞分泌相關(guān)細(xì)胞因子不同，可將其分為Th1、Th2亞群。Th1型細(xì)胞主要分泌腫瘤壞死因子α、γ-干擾素和白細(xì)胞介素2等，以γ-干擾素為主；Th2主要分泌白細(xì)胞介素4，5，6，10等，以白細(xì)胞介素4為主。在健康人體中Th1/Th2型細(xì)胞處于平衡狀態(tài)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者表現(xiàn)出Th1亞群優(yōu)勢。

研究者觀察發(fā)現(xiàn)，患者在干細(xì)胞療法治療后3-6個月γ-干擾素水平變化不明顯，但白細(xì)胞介素4水平逐漸上升，6個月時差異有顯著性意義，這種變化是在細(xì)胞治療后出現(xiàn)的，推測此時Th1亞群及分泌的某個相關(guān)促炎因子下調(diào)，白細(xì)胞介素4水平上升預(yù)示著可能同時Th2在上調(diào)，說明干細(xì)胞可以調(diào)整Th亞型細(xì)胞平衡，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀緩解起促進作用。

Treg是一群具有免疫調(diào)節(jié)功能T細(xì)胞亞群，包括CD4 + T細(xì)胞、CD8 + T細(xì)胞，還包括部分自然殺傷細(xì)胞等其他細(xì)胞，其中CD4 + Treg是最重要T調(diào)節(jié)細(xì)胞。Treg不僅在自身耐受的獲得和維持及自身免疫的防御中起重要作用，可誘導(dǎo)移植免疫耐受，抑制效應(yīng)性CD4 + /CD8 + T細(xì)胞的活化、增殖及細(xì)胞因子的分泌，可抑制B細(xì)胞增殖及細(xì)胞因子分泌。研究提示Treg數(shù)量和/或功能異常是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身免疫異常發(fā)生發(fā)展重要原因。

研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者Treg在干細(xì)胞療法治療后3-6個月較治療前明顯上升(P < 0.01))，其與臨床癥狀的緩解DAS28、HAQ、ACR相關(guān)，CD4 +Treg比率在細(xì)胞治療后3個月增高明顯(P < 0.05)，6-8個月與治療前比也顯示升高趨勢。因此得出結(jié)論，干細(xì)胞療法可以上調(diào)Treg，調(diào)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者免疫耐受，可安全有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，顯著改善了患者臨床癥狀。

研究還觀察到T細(xì)胞亞群中B細(xì)胞水平在細(xì)胞治療后6個月較治療前明顯下降(P < 0.05)，說明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在干細(xì)胞療法治療后B細(xì)胞水平下降，促使了患者自身抗體(類風(fēng)濕因子、抗CCP等)下降，抗體水平的下降可減輕結(jié)締組織損害，緩解患者關(guān)節(jié)癥狀。

Th17細(xì)胞是CD4 +細(xì)胞新亞型，其分泌細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素17。細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β是Th17和Treg兩者分化重要因子，它可使成熟T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg，來防止自身免疫病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法治療后，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者白細(xì)胞介素17在隨訪期3個月內(nèi)出現(xiàn)無規(guī)律波動，所有患者病情均出現(xiàn)良好癥狀。這對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者病情分析、如何調(diào)整用藥、選擇什么時機進行細(xì)胞治療均帶來了依據(jù)。 

干細(xì)胞療法治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎三大作用機制

1. 免疫調(diào)節(jié) 間充質(zhì)干細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的免疫調(diào)節(jié)作用突出表現(xiàn)在抑制T細(xì)胞增殖與功能，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生, 抑制B細(xì)胞增殖、分化、免疫球蛋白的產(chǎn)生；同時間充質(zhì)干細(xì)胞也可抑制樹突狀細(xì)胞成熟，促進巨噬細(xì)胞極化到抗炎表型和抑制NK細(xì)胞功能 [21] ，進而減緩炎癥和防止關(guān)節(jié)損傷。

2. 調(diào)節(jié)炎癥因子分泌 炎癥遞質(zhì)與關(guān)節(jié)損傷的嚴(yán)重程度和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進展息息相關(guān)，而間充質(zhì)干細(xì)胞所分泌的大量抗炎因子、miRNA及外泌體等都可能直接參與了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥因子調(diào)控 [22， 34] ，所以探索觸發(fā)炎癥因子級聯(lián)效應(yīng)的靶點，可更好地提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果。

3.抑制破骨細(xì)胞功能 在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病程中，關(guān)節(jié)腔內(nèi)成纖維樣滑膜細(xì)胞的異?；罨⒃鲋臣盎|(zhì)金屬蛋白酶分泌引起的組織水腫增生進一步誘導(dǎo)了骨破壞；其次，破骨細(xì)胞的激活與活性增加又引起過度骨吸收。

綜上所述，干細(xì)胞療法在治療內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種有效替代治療手段，由于這種干預(yù)措施簡單、無需手術(shù)、有效緩解疼痛且明顯提高了軟骨質(zhì)量，為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療尋找到新的治療途徑。