近日，《Frontiers in Immunology》期刊發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于再生成纖維細(xì)胞（rFib）治療干燥綜合征(SS)臨床試驗(yàn)。研究顯示，一名SS患者靜脈輸注12次自體rFib后，雙下肢紫癜恢復(fù)正常，口干、眼干、乏力等癥狀得到明顯改善。

干燥綜合征(SS)是一種全身性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為口干、眼干、疲勞、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和齲齒等。SS組織學(xué)特征包括淚腺和唾液腺中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，涉及CD4 + Th細(xì)胞，CD8 +細(xì)胞毒性T（Tc）細(xì)胞，B細(xì)胞和漿細(xì)胞。

最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可有效治療SS，但同種異體MSCs療效受不同細(xì)胞供體的差異性影響，很容易被接受者免疫系統(tǒng)清除，功能也會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而下降。

rFib是通過(guò)化學(xué)重編程技術(shù)從皮膚成纖維細(xì)胞中獲得的一種新型MSCs（圖1A）。在該研究中，我們報(bào)告了SS患者靜脈輸注自體rFib的安全性和有效性。

患者概況：2017年患者腳上出現(xiàn)小紅點(diǎn)，2018年出現(xiàn)口干、眼睛干澀，下肢偶爾出現(xiàn)紅點(diǎn)，2021年長(zhǎng)時(shí)間站立后雙下肢出現(xiàn)大面積瘀傷，測(cè)試顯示抗SSB抗體陽(yáng)性，唇腺活檢顯示淋巴細(xì)胞局灶性浸潤(rùn)超過(guò)50個(gè)細(xì)胞/4mm2，這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了SS診斷。

方  法：2021年5月開(kāi)始，該患者接受了10 次UC-MSCs治療，但紫癜、口干和疲勞等癥狀并未得到明顯改善。2023年5月，經(jīng)昆明大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并獲得知情同意后，從患者身上采集皮膚成纖維細(xì)胞，將其重編程為rFib。

2023年10月開(kāi)始，該患者接受了12 次自體 rFib 靜脈輸注。前四次每周輸注一次，后八次每4周輸注一次。前七次輸注的細(xì)胞數(shù)量為5 × 107。由于臨床試驗(yàn)期間沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此在最后五次輸注中細(xì)胞數(shù)量增加到7.5 × 107。圖2展示了該患者治療進(jìn)展。

結(jié)  果：①身體狀況改變：輸注4次rFib后，患者口干舌燥、眼干癥狀緩解，下肢很少出現(xiàn)大面積紫癜（圖3H）。輸注12次rFib后，患者唾液分泌增加，不再需要半夜起床喝水，能正常分泌淚水。

她感覺(jué)整體更強(qiáng)壯，雙腿放松，能夠徒步爬5公里山而不感到疲倦。另外，雙下肢的紫癜痕跡也逐漸消退（圖3I），到2024年11月，雙下肢的紫癜已完全消失（圖3J）。

②血清指標(biāo)變化（表1）：細(xì)胞因子在SS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。因此，我們?cè)趓Fib治療前以及治療4次和12次后測(cè)定了血清中12種相關(guān)細(xì)胞因子。使用自體rFib之前，除干擾素-α（IFN-α）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）外，所有細(xì)胞因子水平均升高，尤其是促炎細(xì)胞因子IL-1b、IL-6和IL-17a，以及趨化因子IL-8，其水平比正常值高出10倍以上。

輸注四次rFib后，IL-1b、IL-17a和IL-8水平下降，其它細(xì)胞因子水平與輸注前相比有所升高。輸注12 次rFib后，7種細(xì)胞因子（IFN-a、IFNg、IL-10、IL-1b、IL-5、IL-8、TNF-a）恢復(fù)到正常水平。

紅細(xì)胞沉降率(ESR)是SS關(guān)鍵炎癥標(biāo)志物。在該病例中，輸注自體rFib前ESR為36 mm / h，輸注4次后降至31 mm / h，輸注12次后進(jìn)一步降至25 mm / h，表明rFib的輸注可以有效降低ESR。

③體內(nèi)免疫細(xì)胞變化（表1）和安全性：輸注rFib前，患者血清中NK細(xì)胞比例降低，B淋巴細(xì)胞比例增加。輸注后，NK細(xì)胞水平恢復(fù)正常，而B(niǎo)淋巴細(xì)胞比例下降。臨床試驗(yàn)期間，患者輸注rFib未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

總  結(jié)：該項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，自體rFib療法是一種安全有效的治療方法，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、減少炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和降低紅細(xì)胞沉降率來(lái)幫助治療SS。

雖然該患者的身體狀況得到了明顯改善，但由于治療時(shí)間有限，并且目前關(guān)于自體rFib治療SS的機(jī)制研究較少。未來(lái)需要更多基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)以探討自體rFib治療SS的機(jī)制與療效，從而為更多SS患者帶來(lái)治療希望。

參考資料：

Zhao-Xia Ma, Xing-Fei Wu, Li Cao, Cheng-Yan Jiao,Dai-Ping Ma, Yun-Hui Zhao, Zhi-Xing Yang and Min Hu.Regenerative fibroblasts derived from autologous skin tissue for the treatment of Sj?gren’s syndrome: a case report.DOI 10.3389/fimmu.2025.1529883.