隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和生活質(zhì)量的提高，替換或再生受損組織正在成為現(xiàn)實(shí)，作為再生醫(yī)學(xué)重要組成部分，干細(xì)胞療法為眾多疑難雜癥患者帶來(lái)了希望，其獨(dú)有的特性可以修復(fù)人體受損細(xì)胞和組織。

世界上第一例有記錄的同種異體造血干細(xì)胞(HSC)移植治療白血病是在1957年完成，由于骨髓移植在當(dāng)時(shí)是未知的，參與該項(xiàng)研究的6名患者最終全部死亡，只有2名患者表現(xiàn)出短暫植入證據(jù)。

在接下來(lái)2年，研究人員發(fā)現(xiàn)健康同卵雙胞胎的骨髓可以用于治療白血病，此后經(jīng)過(guò)數(shù)十年快速發(fā)展，該領(lǐng)域取得了許多重大進(jìn)展。如ESC和iPSC的發(fā)現(xiàn)，以及它們?cè)诓煌膊≈械膽?yīng)用，這不僅提高了研究人員和患者對(duì)干細(xì)胞治療(SCT)疾病的信心，也推動(dòng)了干細(xì)胞市場(chǎng)快速發(fā)展（圖1）。

盡管SCT具有廣闊應(yīng)用前景，但目前還尚未實(shí)現(xiàn)大規(guī)模臨床應(yīng)用。當(dāng)事情沒(méi)有按預(yù)期進(jìn)行時(shí)，通常意味著標(biāo)準(zhǔn)化的缺失。SCT從小規(guī)模、定制實(shí)驗(yàn)向常規(guī)臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)變需要標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)助，標(biāo)準(zhǔn)化不僅可以幫助SCT安全、有效發(fā)展，還可以防止其過(guò)早商業(yè)化。

SCT臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

為了加快SCT臨床應(yīng)用，在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，世界各國(guó)開(kāi)展了廣泛的SCT臨床試驗(yàn)，截至2022年12月，已超過(guò)9400項(xiàng)干細(xì)胞相關(guān)試驗(yàn)在臨床試驗(yàn)網(wǎng)站注冊(cè)（www.clinicaltrials.gov），這些數(shù)據(jù)反映出SCT對(duì)世界各地研究人員的強(qiáng)烈吸引力（圖2）。

根據(jù)干細(xì)胞臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)(DB)統(tǒng)計(jì)，目前SCT臨床試驗(yàn)涉及心血管、骨骼、神經(jīng)、免疫、胃腸、肺、泌尿、眼科等。其中SCT臨床試驗(yàn)文章大多集中在前五類(lèi)，心血管系統(tǒng)疾病研究數(shù)量最多（圖3）。此外，大部分試驗(yàn)仍處于探索性研究階段，III期及以上臨床試驗(yàn)數(shù)量相對(duì)較少(圖5)，SCT要實(shí)現(xiàn)大規(guī)模臨床應(yīng)用還有一定距離。

SCT市場(chǎng)發(fā)展現(xiàn)狀

臨床試驗(yàn)增加，帶動(dòng)了SCT市場(chǎng)規(guī)模顯著增長(zhǎng)。根據(jù)Global Market Insight發(fā)布的2021年SCT市場(chǎng)報(bào)告，2020年全球SCT市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到89億美元，其中北美市場(chǎng)份額為41.5%，這可能受益于當(dāng)?shù)卣罅χС?。該?bào)告還預(yù)測(cè)，2021年~2027年SCT市場(chǎng)規(guī)模將以超過(guò)10.6%/年的增長(zhǎng)率持續(xù)增長(zhǎng)。

SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定現(xiàn)狀

SCT無(wú)論在疾病治療還是市場(chǎng)規(guī)模上都取得了令人矚目成就，但SCT包含一個(gè)完整而復(fù)雜的過(guò)程，涉及細(xì)胞采集、培養(yǎng)、運(yùn)輸、檢測(cè)等多個(gè)環(huán)節(jié)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)操作不規(guī)范都可能影響SCT效果。

目前全球許多國(guó)家、地區(qū)和國(guó)際組織都制定了相應(yīng)的SCT標(biāo)準(zhǔn)，這將有力推動(dòng)SCT進(jìn)一步發(fā)展，只有標(biāo)準(zhǔn)化才能根據(jù)合理的科學(xué)原理，確保對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)品、生產(chǎn)設(shè)施、治療效果和市場(chǎng)趨勢(shì)進(jìn)行順利、高效評(píng)估。

ISO的SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

ISO是一個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制定組織，由167個(gè)不同國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)組成，它制定的標(biāo)準(zhǔn)得到了世界各地專(zhuān)家認(rèn)可。其中參與SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定的技術(shù)委員會(huì)(TC)主要是ISO/TC 276 Biotechnology，ISO/TC 276已發(fā)布26項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，其中12項(xiàng)與細(xì)胞治療相關(guān)。

與細(xì)胞治療相關(guān)ISO標(biāo)準(zhǔn)不僅包括已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)，還包括正在制定標(biāo)準(zhǔn)，ISO標(biāo)準(zhǔn)是世界各地專(zhuān)家智慧結(jié)晶，它們可以有效提高SCT標(biāo)準(zhǔn)化水平，對(duì)整個(gè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化和人類(lèi)健康具有重要意義（表2）。

國(guó)際組織制定的SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

為了及時(shí)有效地補(bǔ)充和更新相關(guān)SCT標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)了一些國(guó)際組織，以協(xié)助SCT標(biāo)準(zhǔn)制定。例如血液和生物治療促進(jìn)協(xié)會(huì)(AABB)是一個(gè)國(guó)際性非營(yíng)利組織，它為采購(gòu)、加工、儲(chǔ)存或分銷(xiāo)細(xì)胞治療產(chǎn)品的機(jī)構(gòu)制定標(biāo)準(zhǔn)并對(duì)其進(jìn)行認(rèn)證。

細(xì)胞治療認(rèn)證基金會(huì)(FACT)是由國(guó)際細(xì)胞和基因治療學(xué)會(huì)(ISCT)和美國(guó)移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(ASTCT)共同創(chuàng)立的非營(yíng)利組織，為細(xì)胞治療高質(zhì)量發(fā)展制定標(biāo)準(zhǔn)，在FACT制定的標(biāo)準(zhǔn)中，與SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)主要包括造血細(xì)胞治療標(biāo)準(zhǔn)、臍帶血庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)和通用標(biāo)準(zhǔn)。

FACT標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容全面，不僅涵蓋細(xì)胞制劑臨床應(yīng)用前的收集、加工、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、管理等各個(gè)階段，還包含臨床應(yīng)用的整個(gè)過(guò)程。ISCT不僅參與了FACT標(biāo)準(zhǔn)制定，還獨(dú)立制定了SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，包括最小標(biāo)準(zhǔn)和MSCs免疫學(xué)表征。

國(guó)際干細(xì)胞研究協(xié)會(huì)(ISSCR)作為從事干細(xì)胞研究重要國(guó)際專(zhuān)業(yè)組織，對(duì)SCT設(shè)定了很高標(biāo)準(zhǔn)。自2006年以來(lái)，ISSCR已經(jīng)發(fā)布了4項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞研究和臨床轉(zhuǎn)化指南，促進(jìn)了干細(xì)胞領(lǐng)域的科學(xué)探索和倫理考慮。

在歐洲，歐盟委員會(huì)通過(guò)建立歐洲藥品和保健質(zhì)量理事會(huì)(EDQM)制定與細(xì)胞移植相關(guān)指導(dǎo)和標(biāo)準(zhǔn)，EDQM出版的歐洲藥典包含多項(xiàng)細(xì)胞治療質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。EDQM也發(fā)布了相應(yīng)指南，最新指南不僅包含適用于所有參與組織和細(xì)胞捐獻(xiàn)、采購(gòu)、檢測(cè)、加工、保存、儲(chǔ)存和分配的組織機(jī)構(gòu)和組織的一般要求，還包含針對(duì)各種組織和細(xì)胞的具體指南和要求，但歐洲制定SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)并不能完全適用于其他國(guó)家或地區(qū)。

為了實(shí)現(xiàn)更廣泛地區(qū)藥物開(kāi)發(fā)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，歐洲、日本和美國(guó)組織的代表討論并成立了國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH），所有ICH指南主題分為四類(lèi)：質(zhì)量指南、安全指南、功效指南和多學(xué)科指南，它們將確保安全、有效和高質(zhì)量藥物開(kāi)發(fā)和注冊(cè)（表3）。

國(guó)家組織制定的SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

世界各國(guó)都在以單一標(biāo)準(zhǔn)追求全球自由貿(mào)易，但在當(dāng)前形勢(shì)下實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)難度很大。一方面，現(xiàn)有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)很難覆蓋SCT全過(guò)程。另一方面，不同國(guó)家具體情況差異很大，同一國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)不一定適用于所有國(guó)家。對(duì)此各個(gè)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)在采用ISO標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，會(huì)根據(jù)實(shí)際需要對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整和補(bǔ)充，制定國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（表4）。

英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（BSI）成立于1901年，是世界上第一個(gè)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)，BSI公開(kāi)發(fā)布了多項(xiàng)SCT相關(guān)規(guī)范文件，為了幫助提高細(xì)胞產(chǎn)品、服務(wù)和系統(tǒng)的質(zhì)量和安全性。德國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化研究所( DIN）是德國(guó)和全球標(biāo)準(zhǔn)化獨(dú)立平臺(tái)，DIN發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了生物庫(kù)中儲(chǔ)存生物材料樣品容器一般要求。法國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(AFNOR)在2016年發(fā)布了一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)不是細(xì)胞培養(yǎng)手冊(cè)，是提供了允許生產(chǎn)用于動(dòng)物健康病毒學(xué)或血清學(xué)診斷的細(xì)胞培養(yǎng)物要求和建議。

美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(ANS)是由美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(ANSI)通過(guò)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)組織(SDO)的程序并批準(zhǔn)其文件過(guò)程來(lái)制定的，其制定SCT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的SDO主要包括美國(guó)測(cè)試與材料協(xié)會(huì)（ASTM）、臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)和腸外藥物協(xié)會(huì)(PDA)。

中國(guó)公布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容比較豐富，這些標(biāo)準(zhǔn)包括特定細(xì)胞(如胚胎干細(xì)胞)的規(guī)范要求，以及細(xì)胞純度、計(jì)數(shù)、交叉污染和無(wú)菌測(cè)試。日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(JISC)發(fā)布了生物技術(shù)詞匯和細(xì)胞冷凍保存容器的標(biāo)準(zhǔn)。韓國(guó)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)局(KATS)也發(fā)布了基于細(xì)胞治療物質(zhì)的安全性測(cè)試一般指南。

此外，還有許多國(guó)家也制定了與SCT相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，如瑞典、澳大利亞、新西蘭等。除國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)外，每個(gè)國(guó)家還可能有團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)將在特定領(lǐng)域補(bǔ)充國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，在世界各國(guó)努力下，SCT標(biāo)準(zhǔn)化工作逐漸趨于完善。

總 結(jié)：經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，SCT在臨床研究和市場(chǎng)規(guī)模上取得了令人矚目的成就，它強(qiáng)大的再生和修復(fù)能力，使許多不治之癥有了逆轉(zhuǎn)可能。SCT產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展離不開(kāi)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)所起到的積極引導(dǎo)作用，這些標(biāo)準(zhǔn)有效地協(xié)調(diào)了不同國(guó)家和地區(qū)之間的藥物開(kāi)發(fā)和監(jiān)管，提高了干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品應(yīng)用效率。

隨著干細(xì)胞相關(guān)研究不斷深入，SCT標(biāo)準(zhǔn)化體系構(gòu)建也在不斷完善，標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量控制可以確保SCT的安全性和有效性。相信不久的將來(lái)，SCT將真正實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研究向大規(guī)模臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)變。

參考資料：

Zhang J, Suo M, Wang J,et al. Standardisation is the key to the sustained, rapid and healthy development of stem cell-based therapy. Clin Transl Med. 2024;14:e1646.Doi:10.1002/ctm2.1646.