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干細(xì)胞治療

《Nature Medicine》報(bào)道|神經(jīng)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的一項(xiàng)1期臨床研究

來(lái)源: 發(fā)布日期:2023-08-03 瀏覽次數(shù):1282次

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種進(jìn)展緩慢的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病,它會(huì)導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)功能損傷,如肌肉無(wú)力、肌肉痙攣、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)障礙、吞咽困難、認(rèn)知功能障礙、心理障礙等。

自2014年以來(lái),學(xué)者們?cè)诙喟l(fā)性硬化癥領(lǐng)域取得了許多突破性進(jìn)展,雖然美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了幾種治療MS新藥,但它們主要是針對(duì)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS),對(duì)于進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥(PMS)仍缺乏有效治療方法。


多發(fā)性硬化


神經(jīng)干細(xì)胞能通過(guò)旁分泌機(jī)制和細(xì)胞間相互作用發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)和代謝信號(hào)傳導(dǎo),通過(guò)重建神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞之間的功能相互作用或喚醒內(nèi)源性神經(jīng)細(xì)胞來(lái)促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和組織修復(fù)。

多項(xiàng)研究證實(shí),神經(jīng)干細(xì)胞在MS動(dòng)物模型中的治療作用,它能通過(guò)釋放維持營(yíng)養(yǎng)支持和神經(jīng)可塑性分子來(lái)促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和髓鞘再生。

Angela Genchi?等人在《Nature Medicine》期刊發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于PMS的1期臨床試驗(yàn),他們采用神經(jīng)干細(xì)胞治療PMS患者,結(jié)果表明,干細(xì)胞治療PMS是安全可行和可耐受的(NCT03269071)。


多發(fā)性硬化


該研究共納入12例PMS患者,年齡18-55歲,病程2-20年,擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)≥6.5分,患者對(duì)所有批準(zhǔn)的療法失敗/不耐受,后經(jīng)患者家屬知情同意,將10 ml神經(jīng)干細(xì)胞混合物(含0.028%人血清白蛋白的鹽水溶液)通過(guò)腰椎穿刺注入。

試驗(yàn)分為4個(gè)治療隊(duì)列(TC),每個(gè)隊(duì)列接受4種增加治療劑量之一的單次鞘內(nèi)給藥(TC-A:0.7 × 106/kg,TC-B:1.4 × 106/kg、TC-C:2.8 × 106/kg和 TC-D:5.7 × 106/kg ± 10% )。


臨床試驗(yàn)


在移植前靜脈注射125 mg甲潑尼龍和他克莫司13的免疫抑制治療(初始口服劑量為每12小時(shí)0.05 mg/kg,從移植前7天到第96周);在手術(shù)前一天開(kāi)始口服潑尼松 50 mg,35天內(nèi)逐漸減少用量;在他克莫司治療期間,使用阿昔洛韋(800mg,每天2次)和復(fù)方新諾明(800mg/160 mg,每周3次)聯(lián)合亞葉酸解救(5 mg,每周3次)進(jìn)行抗感染預(yù)防。

結(jié)果:①EDSS評(píng)分變化:移植前,EDSS評(píng)分平均每年增加0.24分(波動(dòng)范圍0~0.70),移植后2年,EDSS評(píng)分平均每年增加0.13分(波動(dòng)范圍0~0.70),較移植前病情進(jìn)展明顯放緩。


臨床試驗(yàn)


②MRI變化:兩名分別接受低劑量和高劑量代表性患者的灰質(zhì)(GM)萎縮年率與腦體積變化存在顯著差異(低劑量患者:上圖a;高劑量患者:上圖b;PBVC:腦體積變化百分比)。

③腦脊液變化:移植后3個(gè)月,腦脊液化學(xué)物理分析顯示,蛋白質(zhì)和細(xì)胞增加(平均蛋白質(zhì)±標(biāo)準(zhǔn)差40.8 ± 10.8毫克/分升與 47.6 ± 13.2 毫克/分升;每微升平均細(xì)胞數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差2.6 ± 1.6與7.9 ± 6.9,P = 0.01)。


神經(jīng)干細(xì)胞治療


④安全性分析:移植后耐受性良好,沒(méi)有明顯的急性手術(shù)并發(fā)癥,觀(guān)察到輕度、暫時(shí)性頭痛和頸部肌肉僵硬,常規(guī)處理后恢復(fù);隨訪(fǎng)2年,觀(guān)察到的AE僅為1級(jí)或2級(jí),沒(méi)有報(bào)告3級(jí)(或更高)AE,也沒(méi)有任何與干細(xì)胞移植明確相關(guān)的AE;隨訪(fǎng)3年,患者的生存率為100%。

總 結(jié):在2年隨訪(fǎng)中沒(méi)有出現(xiàn)與干細(xì)胞移植相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng),接受最高劑量的患者腦萎縮率明顯較低,表明干細(xì)胞治療PMS的可行性、安全性和耐受性。這給未來(lái)在更大范圍的研究中,使用高劑量干細(xì)胞治療PMS提供了可靠依據(jù)。


參考文獻(xiàn):

Angela Genchi 1,2,3, Elena Brambilla1, Francesca Sangalli2, Marta Radaelli2, Marco Bacigaluppi 1,2,3, Roberto Furlan 3,4, Annapaola Andolfo5, Denise Drago5, Cinzia Magagnotti5, Giulia Maria Scotti 6, Raffaella Greco7, Paolo Vezzulli 8, Linda Ottoboni1, Marco Bonopane9, Daniela Capilupo2, Francesca Ruffini 1, Daniela Belotti10,11, Benedetta Cabiati10,11, Stefania Cesana10,11, Giada Matera10,11, Letizia Leocani3, Vittorio Martinelli2, Lucia Moiola2, Luca Vago 7, Paola Panina-Bordignon1,3, Andrea Falini3,8, Fabio Ciceri3,7, Anna Uglietti12, Maria Pia Sormani 13, Giancarlo Comi3, Mario Alberto Battaglia14, Maria A. Rocca  2,3,15, Loredana Storelli15, Elisabetta Pagani 15, Giuseppe Gaipa 10,11 & Gianvito Martino 1,2,3. Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study. https://www.nature.com/articles/s41591-022-02097-3.

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